合田 亘人 (ゴウダ ノブヒト)

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所属

理工学術院 先進理工学部

職名

教授

ホームページ

http://www.waseda.jp/sem-godalab/

兼担 【 表示 / 非表示

  • 理工学術院   大学院先進理工学研究科

  • 附属機関・学校   グローバルエデュケーションセンター

学内研究所等 【 表示 / 非表示

  • 2020年
    -
    2022年

    理工学術院総合研究所   兼任研究員

学歴 【 表示 / 非表示

  •  
    -
    1997年

    慶應義塾大学   医学研究科  

  •  
    -
    1990年

    慶應義塾大学   医学部  

学位 【 表示 / 非表示

  • 慶應義塾大学   博士(医学)

所属学協会 【 表示 / 非表示

  •  
     
     

    日本肝臓学会

  •  
     
     

    日本微小循環学会

  •  
     
     

    日本分子生物学会

  •  
     
     

    日本生化学会

 

研究分野 【 表示 / 非表示

  • 病態医化学   低酸素生物学

  • 実験動物学

  • 消化器内科学   肝臓病

  • 代謝、内分泌学   糖尿病

研究キーワード 【 表示 / 非表示

  • 糖・脂質代謝

  • 肝臓病

  • ノックアウトマウス

  • 低酸素応答・低酸素ストレス

  • 糖尿病

論文 【 表示 / 非表示

  • p38α plays differential roles in hematopoietic stem cell activity dependent on aging contexts.

    Yuriko Sorimachi, Daiki Karigane, Yukako Ootomo, Hiroshi Kobayashi, Takayuki Morikawa, Kinya Otsu, Yoshiaki Kubota, Shinichiro Okamoto, Nobuhito Goda, Keiyo Takubo

    The Journal of biological chemistry     100563 - 100563  2021年03月  [国際誌]

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    Hematopoietic stem cells (HSCs) and their progeny sustain lifetime hematopoiesis. Aging alters HSC function, number, and composition and increases risk of hematological malignancies, but how these changes occur in HSCs remains unclear. Signaling via p38MAPK has been proposed as a candidate mechanism underlying induction of HSC aging. Here, using genetic models of both chronological and premature aging, we describe a multimodal role for p38α, the major p38MAPK isozyme in hematopoiesis, in HSC aging. We report that p38α regulates differentiation bias and sustains transplantation capacity of HSCs in the early phase of chronological aging. However, p38α decreased HSC transplantation capacity in the late progression phase of chronological aging. Furthermore, co-deletion of p38α in mice deficient in Ataxia-telangiectasia mutated (Atm), a model of premature aging, exacerbated aging-related HSC phenotypes seen in Atm single mutant mice. Overall, these studies provide new insight into multiple functions of p38MAPK, which both promotes and suppresses HSC aging context-dependently.

    DOI PubMed

  • In vivo O2 imaging in hepatic tissues by phosphorescence lifetime imaging microscopy using Ir(III) complexes as intracellular probes.

    Kiichi Mizukami, Ayaka Katano, Shuichi Shiozaki, Toshitada Yoshihara, Nobuhito Goda, Seiji Tobita

    Scientific reports   10 ( 1 ) 21053 - 21053  2020年12月  [国際誌]

     概要を見る

    Phosphorescence lifetime imaging microscopy (PLIM) combined with an oxygen (O2)-sensitive luminescent probe allows for high-resolution O2 imaging of living tissues. Herein, we present phosphorescent Ir(III) complexes, (btp)2Ir(acac-DM) (Ir-1) and (btp-OH)3Ir (Ir-2), as useful O2 probes for PLIM measurement. These small-molecule probes were efficiently taken up into cultured cells and accumulated in specific organelles. Their excellent cell-permeable properties allowed for efficient staining of three-dimensional cell spheroids, and thereby phosphorescence lifetime measurements enabled the evaluation of the O2 level and distribution in spheroids, including the detection of alterations in O2 levels by metabolic stimulation with an effector. We took PLIM images of hepatic tissues of living mice by intravenously administrating these probes. The PLIM images clearly visualized the O2 gradient in hepatic lobules with cellular-level resolution, and the O2 levels were derived based on calibration using cultured cells; the phosphorescence lifetime of Ir-1 gave reasonable O2 levels, whereas Ir-2 exhibited much lower O2 levels. Intravenous administration of NH4Cl to mice caused the hepatic tissues to experience hypoxia, presumably due to O2 consumption to produce ATP required for ammonia detoxification, suggesting that the metabolism of the probe molecule might affect liver O2 levels.

    DOI PubMed

  • ZAK Inhibitor PLX4720 Promotes Extrusion of Transformed Cells via Cell Competition.

    Takeshi Maruyama, Ayana Sasaki, Sayuri Iijima, Shiyu Ayukawa, Nobuhito Goda, Keisuke Tazuru, Norikazu Hashimoto, Takashi Hayashi, Kei Kozawa, Nanami Sato, Susumu Ishikawa, Tomoko Morita, Yasuyuki Fujita

    iScience   23 ( 7 ) 101327 - 101327  2020年07月  [査読有り]  [国際誌]

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    Previous studies have revealed that, at the initial step of carcinogenesis, transformed cells are often eliminated from epithelia via cell competition with the surrounding normal cells. In this study, we performed cell competition-based high-throughput screening for chemical compounds using cultured epithelial cells and confocal microscopy. PLX4720 was identified as a hit compound that promoted apical extrusion of RasV12-transformed cells surrounded by normal epithelial cells. Knockdown/knockout of ZAK, a target of PLX4720, substantially enhanced the apical elimination of RasV12 cells in vitro and in vivo. ZAK negatively modulated the accumulation or activation of multiple cell competition regulators. Moreover, PLX4720 treatment promoted apical elimination of RasV12-transformed cells in vivo and suppressed the formation of potentially precancerous tumors. This is the first report demonstrating that a cell competition-promoting chemical drug facilitates apical elimination of transformed cells in vivo, providing a new dimension in cancer preventive medicine.

    DOI PubMed

  • Adrenal cortex hypoxia modulates aldosterone production in heart failure.

    Kaoru Yamashita, Kentaro Ito, Jin Endo, Tomohiro Matsuhashi, Yoshinori Katsumata, Tsunehisa Yamamoto, Kohsuke Shirakawa, Sarasa Isobe, Masaharu Kataoka, Naohiro Yoshida, Shinichi Goto, Hidenori Moriyama, Hiroki Kitakata, Fumiko Mitani, Keiichi Fukuda, Nobuhito Goda, Atsuhiro Ichihara, Motoaki Sano

    Biochemical and biophysical research communications   524 ( 1 ) 184 - 189  2020年03月  [査読有り]  [国際誌]

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    Plasma aldosterone concentration increases in proportion to the severity of heart failure, even during treatment with renin-angiotensin system inhibitors. This study investigated alternative regulatory mechanisms of aldosterone production that are significant in heart failure. Dahl salt-sensitive rats on a high-salt diet, a rat model of heart failure with cardio-renal syndrome, had high plasma aldosterone levels and elevated β3-adrenergic receptor expression in hypoxic zona glomerulosa cells. In H295R cells (a human adrenocortical cell line), hypoxia-induced β3-adrenergic receptor expression. Hypoxia-mediated β3-adrenergic receptor expression augmented aldosterone production by facilitating hydrolysis of lipid droplets though ERK-mediated phosphorylation of hormone-sensitive lipase, also known as cholesteryl ester hydrolase. Hypoxia also accelerated the synthesis of cholesterol esters by acyl-CoA:cholesterol acyltransferase, thereby increasing the cholesterol ester content in lipid droplets. Thus, hypoxia enhanced aldosterone production by zona glomerulosa cells via promotion of the accumulation and hydrolysis of cholesterol ester in lipid droplets. In conclusion, hypoxic zona glomerulosa cells with heart failure show enhanced aldosterone production via increased catecholamine responsiveness and activation of cholesterol trafficking, irrespective of the renin-angiotensin system.

    DOI PubMed

  • Generation of Rat Monoclonal Antibodies Specific for Human Stromal Cell-Derived Factor-2.

    Masako Tanaka, Masayuki Shiota, Masaru Koyama, Jun Nakayama, Masakazu Yashiro, Kentaro Semba, Nobuhito Goda

    Monoclonal antibodies in immunodiagnosis and immunotherapy   39 ( 1 ) 23 - 26  2020年02月  [査読有り]  [国際誌]

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    Stromal cell-derived factor-2 (SDF-2) is reportedly involved in multiple endoplasmic reticulum (ER) functions, including the misfolded protein catabolic process, protein glycosylation, and ER protein quality control. However, the precise molecular and cellular functions of SDF-2 remain unknown. Previously, we discovered that SDF-2 mediates acquired resistance to oxaliplatin in human gastric cancer cells. In this study, we have generated SDF-2-specific monoclonal antibodies (mAbs), using the rat medial iliac lymph node method, as a tool to explore novel mechanisms of oxaliplatin resistance. The antibodies detected endogenous human SDF-2 in immunoblotting analyses. In addition, immunoprecipitation analyses revealed the availability of these antibodies for human SDF-2. Thus, these mAbs will be available to elucidate molecular and cellular functions of SDF-2 in cancer cells.

    DOI PubMed

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書籍等出版物 【 表示 / 非表示

Misc 【 表示 / 非表示

  • Sarcolipinヘテロ欠損マウスにおける心房機能解析

    志村 大輔, 草刈 洋一郎, 笹野 哲郎, 中島 康弘, 中井 岳, 焦 其彬, 金 美花, 横田 知大, 石川 義弘, 中野 敦, 合田 亘人, 南沢 享

    日本生理学雑誌   78 ( 3 ) 59 - 59  2016年05月

  • マクロファージ特異的HIF‐1α欠損による食餌性肥満マウスの糖代謝・脂肪組織への影響

    瀧川章子, MAHMOOD Arshad, NAWAZ Allah, 角朝信, 山本誠士, 常山幸一, 岡部圭介, 仙田聡子, 中川崇, 薄井勲, 合田亘人, 戸辺一之

    糖尿病   58 ( Supplement 1 ) S.447  2015年04月

    J-GLOBAL

  • 鳥類の動脈管閉鎖時に弾性線維構造が断裂・減弱する

    赤池 徹, 大森 依里子, 梶村 いちげ, 宮川 幸子, 田, 合田 亘人, 南沢 享

    日本小児循環器学会雑誌   30 ( Suppl. ) s332 - s332  2014年06月

  • The manner of metabolism is different between the atrium and the ventricle

    Daisukie Shimura, Qibin Jiao, Kasumi Kashikura, Keiko Endo, Tomoyoshi Soga, Nobuhito Goda, Susumu Minamisawa

    FASEB JOURNAL   26  2012年04月

    研究発表ペーパー・要旨(国際会議)  

  • HIF-1 in T Cells Ameliorates Intestinal Inflammation by Controlling Regulatory T Cell Homeostasis

    Masaaki Higashiyama, Ryota Hokari, Hideaki Hozumi, Chie Kurihara, Toshihide Ueda, Chikako Watanabe, Kengo Tomita, Mitsuyasu Nakamura, Shunsuke Komoto, Yoshikiyo Okada, Atsushi Kawaguchi, Shigeaki Nagao, Makoto Suematsu, Nobuhito Goda, Soichim Miura

    GASTROENTEROLOGY   140 ( 5 ) S844 - S844  2011年05月

    研究発表ペーパー・要旨(国際会議)  

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受賞 【 表示 / 非表示

  • Best Poster Award

    2011年10月   6th International Symposium on ALPD and Cirrhosis  

    受賞者: 合田 亘人

  • 高田賞 第30回アルコール医学生物学研究会

    2010年  

  • 上原記念生命科学財団 海外留学助成ポストドクトラルフェローシップ

    2000年  

共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 / 非表示

  • 肝臓由来のタンパク質を介した臓器間クロストークに基づく新しい血糖調節機構の解明

    基盤研究(C)

    研究期間:

    2020年04月
    -
    2023年03月
     

    合田 亘人

  • 新規ヘパトカインのニューレグリン1を介した糖尿病の病態制御機構の解明

    基盤研究(C)

    研究期間:

    2017年04月
    -
    2020年03月
     

    合田 亘人

  • 低酸素シグナルが拓く生活習慣病の新しい病態制御

    新学術領域研究(研究領域提案型)

    研究期間:

    2014年07月
    -
    2019年03月
     

    南学 正臣, 合田 亘人, 武田 憲彦

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    腎臓、肝臓および心臓は生活習慣病の病態に大きく関わる臓器であるが、特にその機能を維持するために多量の酸素・エネルギーを必要としている。研究代表者・分担者は生活習慣病の病態において各臓器での酸素濃度がダイナミックに変化することを明らかにすると共に、低酸素応答機構が病態進展に関与する機構および将来的な治療介入の可能性を示した。更に今後の酸素生物学研究の技術的基盤となる組織酸素濃度の定量的計測系を樹立した。

  • 巨核球・血小板分化における低酸素応答制御機構の解明

    若手研究(B)

    研究期間:

    2013年04月
    -
    2015年03月
     

    金井 麻衣, 合田 亘人, 法桑 かおり, 松原 由美子

     概要を見る

    数万人規模の血小板異常の疾患に対して、人工的(in vitro)な血小板を作る技術が求められている。本研究課題では、脂肪組織由来前駆細胞より巨核球・血小板を誘導産生する技術の向上を目指して、どのような代謝機構が巨核球分化に関与しているのか表現型解析、遺伝子発現解析を行った。その結果、巨核球分化に、解糖系の活性化、コレステロール濃度の上昇、ミトコンドリアバイオジェネシスの関与が示唆された。また、造血幹細胞の維持機構とは異なり、酸素応答システムの中心的な分子である転写制御因子Hypoxia inducible factor α(HIF α )は巨核球分化に関与しないことが示唆された。

  • 動脈管閉鎖の分子機構解明

    基盤研究(B)

    研究期間:

    2011年04月
    -
    2014年03月
     

    南沢 享, 横山 詩子, 合田 亘人, 石川 義弘, 中邨 智之, 杉本 幸彦, 青木 浩樹

     概要を見る

    胎生期特有の血管である動脈管は生直後に閉鎖するが、その閉鎖の分子機序は不明な点が多い。本研究において、我々はPGE2-EP4シグナル経路が動脈管弾性線維の低形成をきたす主要なシグナルであること、PGE2-EP4シグナル経路においてcAMP経路を介さない下流シグナルとして、NFkB経路が活性化していること、動脈管内皮細胞の遺伝子発現プロファイルを世界で初めて明らかにした。これらの新たな知見を活かすことによって、動脈管に関する新規治療法の開発の可能性が拓かれた。

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講演・口頭発表等 【 表示 / 非表示

  • 2型糖尿病で肝臓から分泌される Hepatokine X は膵島肥大を誘導することで 血糖調節にかかわっている

    林 絵莉子, 新井 理智, 合田 亘人

    第27回肝細胞研究会  

    発表年月: 2020年12月

    開催年月:
    2020年12月
     
     
  • 肝臓の代謝・炎症疾患におけるHIF1の病態抑制機構

    合田 亘人  [招待有り]

    第72回日本酸化ストレス学会  

    発表年月: 2019年06月

  • 自然免疫様T細胞のHIF-1による急性炎症制御機構の解明

    合田 亘人

    第91回日本生化学会  

    発表年月: 2018年09月

  • 新しい糖新生調節因子の探索とその機能解析

    合田 亘人  [招待有り]

    第5回肝臓と糖尿病・代謝研究会  

    発表年月: 2018年07月

  • Pathological role of HIF-1 in the liver

    合田 亘人  [招待有り]

    Hypoxia Research Meeting 2018  

    発表年月: 2018年07月

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特定課題研究 【 表示 / 非表示

  • 2型糖尿病における肝臓内GPNMB発現制御機構の解明

    2020年   林 絵莉子, 鈴木 達也

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    当研究室ではこれまでに、Gpnmbが2型糖尿病を発症したマウス肝臓で発現誘導され、かつ糖新生を抑制する内因性抗糖尿病因子であることを見いだしてきた。本研究成果として、Gpnmbの発現が飽和脂肪酸のパルミチン酸(PA)により増加する結果を得た。また、このGpnmb発現誘導にERストレス経路の1つであるPERK経路がかかわることを見いだした。さらに、転写因子C/EBPがPERK経路の下流でPAによるGpnmbの発現誘導にかかわる可能性を見いだした。以上より、2型糖尿病のマウス肝臓で発現誘導されるGpnmbはPAによるPERK-C/EBP経路を介していることが明らかになった

  • GPNMBによる糖代謝制御機能の解明

    2019年   大串 悠斗, 田中 大志

     概要を見る

    Gpnmb (glycoprotein nonmetastatic melanomaprotein B)は骨大理石病ラットの骨芽細胞で同定された1回膜貫通タンパク質である。本研究では、生体内糖代謝制御における肝臓のGpnmbの役割を解析した。正常マウスの肝臓にGpnmb遺伝子を一過性に発現させると、肝糖新生能の低下を伴った糖処理能力が増強されることが分かった。また、この結果に一致して、糖新生律速酵素のPEPCKやG6Paseの遺伝子およびタンパク質の発現レベルが低下することを見いだした。さらに、初代培養肝細胞を用いて、Gpnmb遺伝子のノックダウンを行った結果、糖新生律速酵素の遺伝子の発現増強と糖産生の増加を見出した。これらの結果より、Gpnmbは肝糖新生を抑制することで血糖を調節する因子であると結論づけた。

  • 新規ヘパトカインのニューレグリン1による糖代謝制御機構の解明

    2016年   合田 亘人, 新井 理智, 有村 祐次郎, 大野 友美絵

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    本課題では、肝臓で発現する膜貫通型成長因子ニューレグリン1(Nrg1)のバリアントフォームの同定と糖代謝制御における機能について解析を行った。その結果、肝臓ではType1型Nrg1が主に発現していることが分かった。正常マウスにこの遺伝子を強制発現させると糖負荷時の血糖上昇抑制が認められた。この血糖降下はNrg1の糖新生抑制作用によること、切断・分泌されたNrg1の細胞外ドメインが肝細胞自身に働きかけることで発現していることを明らかにした。以上の結果より、肝臓で発現するType1型Nrg1は肝臓局所で作用し肝糖産生能を抑制するヘパトカインであると結論づけた(Arai et al, Sci Rep., 2017)。

  • 脂肪蓄積を制御する新しい低酸素ストレス応答の解明

    2015年   横野 航太, 山田 祥子, 横関 京介, 田中 裕子, 橋本 昂士郎

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    肥満は糖尿病や動脈硬化など健康寿命の延伸を妨げる重篤な疾患の共通した基盤病態である。本研究では、肥満の形成・進展における低酸素の病態生理学的意義を明らかにすることを目指し、ショウジョウバエを用いた遺伝的スクリーニングによる新しい低酸素ストレス関連因子の同定とその機能解析に取り組んだ。その結果、脂肪組織において、低酸素ストレス応答の中心分子HIFの恒常的な活性化により惹起された脂肪蓄積抑制にかかわる遺伝子の同定に成功した。また、3T3-L1細胞を用いた解析から、この遺伝子のマウスオロソログの発現抑制が脂肪蓄積を抑制することも見出した。

  • ニューレグリン1を介した肝臓-膵臓の臓器連関による糖代謝制御機構の解明

    2015年   新井 理智, 鈴木 智大, 佐山 慧門, 有村 祐次郎, 大野 友美絵

     概要を見る

    別添参照

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現在担当している科目 【 表示 / 非表示

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