An enantio- and stereoselective construction of the atisane scaffold via organocatalytic intramolecular Michael reaction and Diels-Alder reaction is described. The organocatalytic intramolecular Michael reaction has been found to stereoselectively generate a trans-stereodiad comprising an all-carbon quaternary and a tertiary stereogenic centers. Use of the chiral secondary amine bearing thiourea with benzoic acid as additive is the key to obtaining the desired product with excellent ee in synthetically acceptable yield. The prepared chiral building block has been successfully converted to the compound including the atisane scaffold via the highly stereoselective intramolecular Diels-Alder reaction.

A synthetic pathway to the C-ring fragment of cotylenin A which emerged from our retrosynthetic analysis of cotylenin A is described. The catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation (CAIMCP) of the alpha-diazo-beta-keto ester bearing 2,4,6-trimethylphenyl group as the ester part has been found to afford the crystalline product with high ee, which allowed to establish the approach to the C-ring fragment which required ten-pot operations. The developed approach would be beneficial to a large scale synthesis of the C-ring fragment for the total synthesis of cotylenin A. (C) 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.

The asymmetric Mukaiyama-Michael reaction of cyclic alpha-alkylidene beta-oxo phosphates and phosphine oxides that proceeds in a highly enantioselective manner is described. It is possible to carry out these reactions using a catalytic amount of a bisoxazoline-Cu(II) complex without decreasing the enantioselectivity, and one of the products has been successfully used for the first enantioselective synthesis of (R)-homosarkomycin.

A New chiral C-2 symmetric NHC ligand with two binaphthyl units has been synthesized. The new NHC ligand features two seven-membered rings that link the imidazolylidene with the binaphthyl units. X-Ray crystallographic analysis of the new NHC-AuCl complex indicates that the Au-Cl bond is located between the phenyl groups of the binaphthyl units and suggests that this arrangement could induce enantioselectivity in reactions. Indeed, catalytic asymmetric ene-yne cyclization of 2b in the presence of a catalytic amount (5 mol%) of cationic complex of 13 quantitatively afforded the cyclized product with 78% ee.

New chiral C-2 symmetric N-heterocyclic carbene (NHC) ligands with a binaphthyl backbone have been synthesized. X-ray crystallographic analysis of the new NHC-AuCI complex revealed that the phenyl groups of the binaphthyl backbone sterically regulated the direction of the nitrogen substituents of the imidazolylidene which would induce enantioselectivity in reactions. The new cationic NHC-Au(I) complexes efficiently catalyzed the cyclization of a 1,6-ene-yne and the intermediate of the cyclization was trapped by MeOH to afford the final product in high yields with up to 44% ee. (C) 2016 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Catalytic asymmetric Mukaiyama-Michael reactions of cyclic alpha-alkylidene beta-oxo imides are described. The rationally designed cyclic alpha-alkylidene beta-oxo imides show high enantioselectivity in the Mukaiyama-Michael reaction using a bisoxazoline/Cu(OTf)(2) catalyst. The enantioselectivity can be well explained by the chelate model comprising an intramolecular hydrogen bond, wherein the cyclic alpha-alkylidene beta-oxo imide coordinates with Cu(II) through the two imide carbonyls. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

A highly stereoselective intramolecular Diels Alder (IMDA) reaction for the construction of the AB ring moiety of bruceantin is described. The product of the IMDA reaction comprises a trans-AB ring junction and stereotetrad including an all carbon quaternary stereogenic center, wherein three stereogenic centers correspond to those of bruceantin. Functional groups embedded in the product are suitable for a variety of transformations. Hence, this IMDA product could be a useful intermediate for the enantioselective total synthesis of not only bruceantin, but also other bioactive compounds. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

In this paper, the first total synthesis of (+)-bucidarasins A and C is described. The chiral starting material was successfully obtained via reduction using a CBS catalyst and selective mono-TBS ether formation of trans-2-benzyloxymethy1-2-methylcyclohexane-1,3-diol, which was crucial to the successful enantioselective total synthesis of (+)-bucidarasins A and C. A synthetic approach towards (+)-bucidarasin C, based on the Barton-McCombie protocol, using V-70 as a radical promoter at low temperature to remove the C6-hydroxy moiety is also described.

Highly enantioselective catalytic Friedel-Crafts reactions of cyclic alpha-alkylidene beta-oxo imides with indole, pyrrole, and furan derivatives at relatively low temperatures are described. The X-ray crystallographic analysis of the product revealed that the sense of enantioselectivity of the Friedel-Crafts reactions could be well explained by the proposed chelate model. The model was stabilized by an intramolecular hydrogen bond, wherein the cyclic alpha-alkylidene beta-oxo imide coordinates with Cu(II) through the two imide carbonyls. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

The formal enantioselective total synthesis of nemorosone, garsubellin A, clusianone, and hyperforin is described. The catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation (CAIMCP) of an a-diazo ketone, a common synthetic intermediate for the above four polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols previously reported by us, exhibited low enantioselectivity. However, CAIMCP of the corresponding alpha-diazo beta-keto sulfone afforded the desired product in 79% yield with 84% ee. Investigation of the CAIMCP of the alpha-diazo beta-keto sulfone demonstrated the formation of a rearrangement product in the presence of molecular sieves 4 angstrom, whereas, in the presence of H2O, the byproduct derived from ring-opening of the desired cyclopropane was observed. X-ray crystallographic analysis suggested that the above two products are derived from the same chiral intermediate. The product derived from ring-opening of the cyclopropane was successfully transformed to the respective synthetic intermediates for the total syntheses of nemorosone, garsubellin A, clusianone, and hyperforin, which had previously been reported by us.

The preparation of a new C-2-symmetrical chiral tridentate N-heterocyclic carbene (NHC) ligand coordinated Cr(III) complex is described. The new NHC ligand was prepared as its AgBr complex, which was stable but smoothly underwent carbene exchange reaction with CrCl2 to afford the new NHC ligand coordinated Cr(III) complex. The X-ray crystallographic analysis of the Cr(III) complex revealed its distorted octahedral form. The Cr(III) complex mediated reaction of allylbromide with benzaldehyde did not afford products under the catalytic conditions reported by us. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Highly enantioselective catalytic asymmetric [2+2] cycloadditions of cyclic alpha-alkylidene beta-oxo imides with ynamides are described. The high reactivity of the cyclic alpha-alkylidene beta-oxo imide allows the [2+2] cycloadditions of a hindered substrate with unreactive ynamides at low temperature. The X-ray crystallographic analysis of the product suggests that the enantioselectivity of the [2+2] cycloaddition can be well explained by the chelate model comprising the intramolecular hydrogen bond, wherein the cyclic alpha-alkylidene beta-oxo imide coordinates with CuII through the two imide carbonyls. The imide group in the product can be transformed to amide, nitrile, and ester groups; moreover, it is removable.

:The formal enantioselective total synthesis of nemorosone, garsubellin A, clusianone, and hyperforin is described. The catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation (CAIMCP) of an α-diazo ketone, a common synthetic intermediate for the above four polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols previously reported by us, exhibited low enantioselectivity. However, CAIMCP of the corresponding α-diazo β-keto sulfone afforded the desired product in 79% yield with 84% ee. Investigation of the CAIMCP of the α-diazo β-keto sulfone demonstrated the formation of a rearrangement product in the presence of molecular sieves 4 Å, whereas, in the presence of H2O, the byproduct derived from ring-opening of the desired cyclopropane was observed. X-ray crystallographic analysis suggested that the above two products are derived from the same chiral intermediate. The product derived from ring-opening of the cyclopropane was successfully transformed to the respective synthetic intermediates for the total syntheses of nemorosone, garsubellin A, clusianone, and hyperforin, which had previously been reported by us.

:Highly enantioselective catalytic asymmetric [2+2] cycloadditions of cyclic α-alkylidene β-oxo imides with ynamides are described. The high reactivity of the cyclic α-alkylidene β-oxo imide allows the [2+2] cycloadditions of a hindered substrate with unreactive ynamides at low temperature. The X-ray crystallographic analysis of the product suggests that the enantioselectivity of the [2+2] cycloaddition can be well explained by the chelate model comprising the intramolecular hydrogen bond, wherein the cyclic α-alkylidene β-oxo imide coordinates with Cu(II) through the two imide carbonyls. The imide group in the product can be transformed to amide, nitrile, and ester groups; moreover, it is removable.

:A formal total synthesis of (-)-taxol by a convergent approach utilizing Pd-catalyzed intramolecular alkenylation is described. Formation of the eight-membered carbocyclic ring has been a problem in the convergent total synthesis of taxol but it was solved by the Pd-catalyzed intramolecular alkenylation of a methyl ketone affording the cyclized product in excellent yield (97 %), indicating the high efficiency of the Pd-catalyzed intramolecular alkenylation. Rearrangement of the epoxy benzyl ether through a 1,5-hydride shift, generating the C3 stereogenic center and subsequently forming the C1-C2 benzylidene, was discovered and utilized in the preparation of a substrate for the Pd-catalyzed reaction.

This paper describes a novel synthetic approach to 11,12-dimethoxy-8,9-dihydro-1H-indolo [7a,1-a] isoquinoline-2,6-dione, which is a key synthetic intermediate to some erythrinan alkaloids. This concise approach features an oxidative dearomatization-spirocyclization sequence mediated by phenyliodine (III) bis(trifluoroacetate) (PIFA) that efficiently forms the tetracyclic spiroamine scaffold. An unusual solvent effect in the oxidative dearomatization-spirocyclization sequence is also described.

A formal total synthesis of (-)-taxol by a convergent approach utilizing Pd-catalyzed intramolecular alkenylation is described. Formation of the eight-membered carbocyclic ring has been a problem in the convergent total synthesis of taxol but it was solved by the Pd-catalyzed intramolecular alkenylation of a methyl ketone affording the cyclized product in excellent yield (97 %), indicating the high efficiency of the Pd-catalyzed intramolecular alkenylation. Rearrangement of the epoxy benzyl ether through a 1,5-hydride shift, generating the C3 stereogenic center and subsequently forming the C1-C2 benzylidene, was discovered and utilized in the preparation of a substrate for the Pd-catalyzed reaction.

Au(I)-catalyzed oxidative cyclizations that successfully convert 1,5-ene-ynes and a 1,6-ene-yne to the corresponding cycloalkanone-fused cyclopropanes are described. This Au(I)-catalyzed oxidative cyclization can be effectively applied to various substrates and is an alternative to the previously used intramolecular cyclopropanation that required potentially explosive diazo compound. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.

The highly stereoselective total synthesis of (-)-bucidarasin A, which also elucidated the absolute structure of its natural form, is described. The total synthesis features effective use of the original chiral building block prepared by us and a series of highly stereoselective reactions, i.e., hydroxy-directed hydrogenation, [4 + 2] cycloaddition of a sterically hindered dienophile, reduction of ketones, formation of the C9 side-chain diene, and formation of the THF moiety bearing two acetyloxy groups.

The preparation of chiral building blocks, suitable for use in the enantioselective total synthesis of kauranoids and ent-kauranoids, is reported herein. The pig liver esterase-catalyzed asymmetric hydrolysis of dimethyl 3,3-dimethyl-2-methylenecyclohexane-1,2-dicarboxylate, a malonate-type prochiral diester, afforded the corresponding half-ester in 96% yield and with 99% enantiomeric excess. The absolute configuration of the half-ester was determined by X-ray crystallographic analysis of its derivative and its enantiodivergent transformations are also described herein. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.

The first enantioselective total synthesis of (-)-scabronine D comprising a unique bridged hemiacetal is described. The total synthesis is successfully accomplished using an enantiopure intermediate prepared in the total synthesis of (-)-scabronines G and A, and (-)-episcabronine A. Because the advanced intermediate was found to be sensitive to basic reaction conditions, the C14 keto and C11 hydroxy groups had to be co-protected as methyl acetal. In addition, both the C15 hydroxy and C17 carboxyl groups were too reactive to be chemically discriminated; hence, the carboxyl group once formed was protected as a tert-butyl ester for ensuring successful transformations.

Direct reductive amination (DRA) using triethylsilane (TESH) and catalytic bismuth(III) chloride (BiCl3) is described for the first time. The use of TESH and BiCl3 provides easy handling, low cost, non-toxicity, and a mild Lewis acid activity, thereby meeting the demand for green and sustainable chemistry. The developed DRA is highly chemoselective and applicable to less-basic amines. The experimental results of this study revealed that the developed DRA could be catalyzed by BiCl3, which was gradually reduced to Bi(0) or bismuth with a low valency by TESH, but TESCl, Bi(0), and Bi(0) with TESCl catalyzed the DRA to some extent. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.

A stereoselective construction of the ABC-ring system of fusidane triterpenes via intermolecular/transannular Michael reaction cascade is described. The substrate, a ten-membered carbocyclic ketone, has been successfully prepared by the Cr-mediated intramolecular alkenylation of the corresponding acyclic compound. The array of functionalities in the product stereoselectively obtained by the cascade reaction is useful for further structural modifications directed toward the total synthesis of fusidane and other triterpenes, and designed molecules intended for studying structure-activity relationships. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.

A Pd-catalyzed method for the preparation of imidazolinium salts from the corresponding thioureas that could then be used for the synthesis of imidazolium and amidinium salts is described. This method has great potential because all the required reagents are readily available and thioureas are safely converted to their corresponding precursors of NHCs under mild conditions. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.

:A Personal Account describing the enantioselective total syntheses of cyathane diterpenoids achieved in the Nakada group. A convergent approach to the cyathane scaffold, the [5-6-7] tricyclic carbon skeleton commonly found in cyathane diterpenoids, has been developed using the catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation (CAIMCP) and baker's yeast reduction. This approach has been successfully applied for the enantioselective total syntheses of (+)-allocyathin B2 , (-)-erinacine B, and (-)-erinacine E. The total synthesis of (-)-erinacine E has been achieved via the acyl group migratory intramolecular aldol reaction, which prevents the retro-aldol reaction and allows the construction of the strained structure. The highly efficient and stereoselective total syntheses of (-)-scabronines G, A, D, and (-)-episcabronine A have been achieved via the oxidative dearomatization/inverse electron demand Diels-Alder reaction cascade. Cascade reactions comprising three and five consecutive reactions were employed for the highly efficient total syntheses of (-)-scabronine A and (-)-episcabronine A, respectively.

A highly stereoselective Michael reduction/intramolecular Michael reaction cascade is described. The cascade is initiated by the regioselective Michael reduction of an alpha-methylidene ester with L-Selectride. This is followed by the highly stereoselective intramolecular Michael reaction which efficiently constructs a six-membered carbocyclic ring with formation of the trans-stereodiad, composed of an all-carbon quaternary center and a tertiary stereogenic center. The stereoselectivity is perfectly controlled by the choice of alkene geometry in the Michael acceptor. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

The preparation of imidazolinium salts, which can be used as precursors of pincer-type N-heterocyclic carbene ligands, is described. The formation of imidazolinium salts under standard conditions is difficult, but they have been successfully synthesized by reaction of the corresponding diamines and trimethyl orthofoimate in 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol. The synthesis of new chiral C-2 symmetric imidazolinium salts is also described.

The total synthesis of clusianone was accomplished through the stereoselective construction of a bicyclo[3.3.1]nonane derivative via a three-step sequence, which has been utilized for the total syntheses of nemorosone, garsubellin A, and hyperforin: intramolecular cyclopropanation, formation of a geminal dimethyl group, and regioselective ring opening of cyclopropane. Further elaboration, including chemo- and stereoselective hydrogenation to generate the C7 stereogenic center and cross-metathesis to construct prenyl groups in the side-chains, was employed to complete the total synthesis of clusianone.

The enantioselective total synthesis of (+)-ophiobolin A is described. This total synthesis features the construction of the spiro CD ring of (+)-ophiobolin A through a stereoselective intramolecular Hosomi-Sakurai cyclization reaction, the joining of the A ring to the CD ring by using a reaction reported by Utimoto, and the construction of the ophiobolin eight-membered carbocyclic ring through ring-closing metathesis (RCM), which was performed for the first time in this study. This successful RCM reaction required the use of a substrate that contained either a benzyloxy or a methoxymethoxy group at the C5 position and either an isopropenyl group or its hydroxylated form at the C6 position. Copyright © 2013 WILEY-VCH Verlag GmbH &amp
Co. KGaA, Weinheim.

Total synthesis of (±)-hyperforin is described. This total synthesis features an approach via a bicyclo[ 3.3.1]nonane derivative prepared by a three-step sequence: intramolecular cyclopropanation, construction of the C8 all-carbon quaternary stereogenic center, and subsequent regioselective ring opening of cyclopropane. Further steps to obtain (±)-hyperforin include chemo- and stereoselective hydrogenation to generate the C7 stereogenic center, formation of the C9 isopropyl ketone using an organocerium reagent, and cross-metathesis at high temperatures to construct trisubstituted alkenes in side-chains. © 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

The pig liver esterase (PLE)-catalyzed kinetic resolution of half-esters derived from prochiral diesters is described. Generally, the PLE-catalyzed enantioselective hydrolysis of prochiral diesters affords the corresponding half-esters in high yield, because further hydrolysis of the half-esters does not typically occur. However, we found that some half-esters undergo PLE-catalyzed hydrolysis when they are gradually added to a PLE suspension in a potassium phosphate buffer at pH 8.0 via a syringe pump, leading to the kinetic resolution of the half-esters. (c) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Two short preparations of the taxol A-ring fragment are described: one via organocatalyzed alpha-aminoxylation and the other via Sharpless asymmetric dihydroxylation (SAD). The former approach affords the A-ring fragment in 10 steps, and the latter approach involves eight steps to afford the new A-ring fragment in 91% ee, which is made enantiomerically pure through recrystallization. The new A-ring fragment bearing a bromoalkene is confirmed to be useful to form the carbocyclic eight-membered ring of a taxol model compound by palladium-catalyzed intramolecular alkenylation. The preparation of the new A-ring fragment will be beneficial for the total synthesis of taxol as well as other natural products (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

The preparation of imides via the palladium-catalyzed coupling reaction of organostannanes is described. The palladium-catalyzed coupling reaction of aryl-, heteroaryl-, and alkenyl(tributyl)stannanes with methyl N-[methoxy(methylthio)methylene]carbamate in the presence of Cu(I) thiophene-2-carboxylate (CuTC) affords imino ethers, which are converted to the corresponding imides in high yield through acid hydrolysis.

The stereoselective total synthesis of garsubellin A is described. The total synthesis was achieved through the stereoselective construction of a bicyclo[3.3.1] nonane derivative via a three-step sequence: intramolecular cyclopropanation, formation of a germinal dimethyl group, and regioselective ring opening of cyclopropane. To complete the total synthesis of garsubellin A, chemo-and stereoselective hydrogenation to generate the C8 stereogenic center is followed by the formation of the fused tetrahydrofuran ring by a regioselective epoxide-opening reaction with C3 ketone, and finally cross metathesis to construct two prenyl groups. The Journal of Antibiotics (2013) 66, 141-145; doi: 10.1038/ja.2012.125; published online 6 February 2013

The enantioselective total synthesis of (+)-colletoic acid, a potent naturally occurring 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11 beta-HSD1) inhibitor, is described. This total synthesis features a highly enantioselective catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation of an alpha-diazo-beta-keto diphenylphosphine oxide and five highly stereoselective reactions (cyclopropane opening, Diels-Alder reaction, iodolactonization, alkene formation, and reduction of alpha,beta-unsaturated carboxylic acid).

Highly enantioselective catalytic asymmetric reactions of rationally designed α-alkylidene β-keto imides are described. The [4 + 2] cycloadditions and Hosomi-Sakurai reactions of α-alkylidene β-keto imides proceed with high enantioselectivity and yield. The [4 + 2] cycloadditions of the imides with various dienes afford products bearing an all-carbon quaternary stereogenic center at the ring junction. α-Alkylidene β-keto imides should be useful for the enantioselective total synthesis of natural products and other catalytic asymmetric applications. © 2013 American Chemical Society.

:The total synthesis of clusianone was accomplished through the stereoselective construction of a bicyclo[3.3.1]nonane derivative via a three-step sequence, which has been utilized for the total syntheses of nemorosone, garsubellin A, and hyperforin: intramolecular cyclopropanation, formation of a geminal dimethyl group, and regioselective ring opening of cyclopropane. Further elaboration, including chemo- and stereoselective hydrogenation to generate the C7 stereogenic center and cross-metathesis to construct prenyl groups in the side-chains, was employed to complete the total synthesis ofclusianone.

:Making scab(ronine)s: The total synthesis of (-)-scabronine G features a highly stereoselective oxidative dearomatization/intramolecular inverse-electron-demand Diels-Alder reaction cascade, and the first total synthesis of (-)-scabronine A comprises a highly stereoselective oxa-Michael/protonation/acetalization cascade. The first total synthesis of (-)-episcabronine A includes another highly stereoselective cascade.

:The enantioselective total synthesis of (+)-ophiobolin A is described. This total synthesis features the construction of the spiro CD ring of (+)-ophiobolin A through a stereoselective intramolecular Hosomi-Sakurai cyclization reaction, the joining of the A ring to the CD ring by using a reaction reported by Utimoto, and the construction of the ophiobolin eight-membered carbocyclic ring through ring-closing metathesis (RCM), which was performed for the first time in this study. This successful RCM reaction required the use of a substrate that contained either a benzyloxy or a methoxymethoxy group at the C5 position and either an isopropenyl group or its hydroxylated form at the C6 position.

:The enantioselective total synthesis of (+)-colletoic acid, a potent naturally occurring 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitor, is described. This total synthesis features a highly enantioselective catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation of an α-diazo-β-keto diphenylphosphine oxide and five highly stereoselective reactions (cyclopropane opening, Diels-Alder reaction, iodolactonization, alkene formation, and reduction of α,β-unsaturated carboxylic acid).

:The stereoselective total synthesis of garsubellin A is described. The total synthesis was achieved through the stereoselective construction of a bicyclo[3.3.1]nonane derivative via a three-step sequence: intramolecular cyclopropanation, formation of a germinal dimethyl group, and regioselective ring opening of cyclopropane. To complete the total synthesis of garsubellin A, chemo- and stereoselective hydrogenation to generate the C8 stereogenic center is followed by the formation of the fused tetrahydrofuran ring by a regioselective epoxide-opening reaction with C3 ketone, and finally cross metathesis to construct two prenyl groups.

:Highly enantioselective catalytic asymmetric reactions of rationally designed α-alkylidene β-keto imides are described. The [4 + 2] cycloadditions and Hosomi-Sakurai reactions of α-alkylidene β-keto imides proceed with high enantioselectivity and yield. The [4 + 2] cycloadditions of the imides with various dienes afford products bearing an all-carbon quaternary stereogenic center at the ring junction. α-Alkylidene β-keto imides should be useful for the enantioselective total synthesis of natural products and other catalytic asymmetric applications.

Although C-H oxidation of hydrocarbons is generally difficult, allylic C-H oxidation is relatively simple and predictable, even on a preparative scale, because active species generated at the allylic position are stabilized by the double bond. Therefore, allylic oxidation has been employed in natural product synthesis, and a variety of reagents and conditions for allylic oxidation have been reported. However, reagents and conditions suitable for natural product synthesis are limited in terms of efficiency and chemo-, regio-, and stereoselectivity, owing to the structural and characteristic diversity of natural products. This review addresses allylic oxidations, highlighting reagents and conditions that meet the requirements for natural product synthesis. 1 Introduction 2 Selenium Reagents 2.1 Selenium Dioxide 2.2 Diphenyldiselenide-Iodoxybenzene 3 Chromium(VI) Reagents 3.1 Chromic Acid and Chromate Ester 3.2 Chromium Trioxide-3,5-Dimethylpyrazole (CrO 3·3,5-DMP) 3.3 PCC and PDC 4 Transition-Metal Reagents 5 Others 6 Conclusion. © Georg Thieme Verlag Stuttgart New York.

The preparation of imides via the palladium-catalyzed coupling reaction as a one-carbon elongation reaction is described. The palladium-catalyzed coupling reaction of aryl-, alkyl-, and alkenylborons with N-[methoxy(methylthio)methylene]carbamate in the presence of Cu(I) thiophene-2-carboxylate (CuTC) affords imino ethers that are converted to the corresponding imides by acidic hydrolysis in high yield. The imino ethers are also useful for preparing the corresponding ester without using carbon monoxide.

In this report, we describe an iron(III) complex containing a carbazole-based tridentate ligand that catalyzes highly enantioselective asymmetric epoxidation of (E)-alkenes at room temperature. The non-heme iron(III) complex has a five-coordinated trigonal-bipyramidal structure, and its two-electron oxidized state has the similar electronic structure as that of iron porphyrins.

The palladium-catalyzed reductive cleavage of alkyl aryl sulfides to afford the corresponding arenes in high yield, which is both accelerated and exhibits increased functional group selectivity in the presence of TMSCI, is described. This ligand-free reaction features mild conditions, easy operation, use of readily available reagents, and high functional group selectivity. (c) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

The highly stereoselective total synthesis of nemorosone via a new approach to the bic-yclo[3.3.1]nonane-2,4,9-trione core which features intramolecular cyclopropanation of an alpha-diazo ketone, stereoselective alkylation at the C8 position, and regioselective ring-opening of cyclopropane is described. The total synthesis of nemorosone includes chemo- and stereoselective hydrogenation directed by the internal alkene.

The asymmetric and highly stereoselective synthesis of compound 1, which corresponds exactly to the DEF-ring moiety of (-)-FR182877, and the biological activities of its derivatives are described. All derivatives of 1 showed no activity in the tubulin polymerization assay, but one derivative was shown to have the ability to induce mitotic arrest by interfering with microtubule dynamics, and the cellular effects are similar to those of paclitaxel.

Herein we describe the preparation of novel chiral bisoxazoline ligands with various substituents at the bisoxazoline linkage, for use in the catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation (CAIMCP) of alpha-diazo-beta-keto phenyl-5-hexenyl sulfone to afford a simple, but useful, bicyclo[3.1.0]hexane derivative. The enantioselectivity of the CAIMCP of alpha-diazo-beta-keto phenyl-5-hexenyl sulfone was improved and a product with 84% ee was obtained using 30 mol % of the catalyst, which was prepared in situ by CuOTf and the new bisoxazoline ligand with two 3,5-di-tert-butylbenzyl groups at the bisoxazoline linkage. The product was obtained in enantiomerically pure form by a single crystallization, enabling its use as a chiral building block. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

This manuscript describes studies on the construction of the cis-decaline core of (+)-bucidarasin C. The transannular Diels-Alder (TADA) reaction of a macrocyclic lactone successfully afforded the desired cis-decaline derivative in a stereoselective manner. On the other hand, the stereoselective transannular cascade Michael (TACM) reaction of the parent macrocyclic lactone afforded the diastereomeric cis-decaline derivative as the major product. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

:The preparation of imides via the palladium-catalyzed coupling reaction as a one-carbon elongation reaction is described. The palladium-catalyzed coupling reaction of aryl-, alkyl-, and alkenylborons with N-[methoxy(methylthio)methylene]carbamate in the presence of Cu(I) thiophene-2-carboxylate (CuTC) affords imino ethers that are converted to the corresponding imides by acidic hydrolysis in high yield. The imino ethers are also useful for preparing the corresponding ester without using carbon monoxide.

:In this report, we describe an iron(III) complex containing a carbazole-based tridentate ligand that catalyzes highly enantioselective asymmetric epoxidation of (E)-alkenes at room temperature. The non-heme iron(III) complex has a five-coordinated trigonal-bipyramidal structure, and its two-electron oxidized state has the similar electronic structure as that of iron porphyrins.

:The highly stereoselective total synthesis of nemorosone via a new approach to the bicyclo[3.3.1]nonane-2,4,9-trione core which features intramolecular cyclopropanation of an α-diazo ketone, stereoselective alkylation at the C8 position, and regioselective ring-opening of cyclopropane is described. The total synthesis of nemorosone includes chemo- and stereoselective hydrogenation directed by the internal alkene.

:The asymmetric and highly stereoselective synthesis of compound 1, which corresponds exactly to the DEF-ring moiety of (-)-FR182877, and the biological activities of its derivatives are described. All derivatives of 1 showed no activity in the tubulin polymerization assay, but one derivative was shown to have the ability to induce mitotic arrest by interfering with microtubule dynamics, and the cellular effects are similar to those of paclitaxel.

Synthesis of medium-sized carbocyclic ketones via the intramolecular B-alkyl Liebeskind-Srogl coupling reaction is described. The sequence of hydroboration of omega-alkenyl thiol ester with 9-BBN and the Liebeskind-Srogl reaction results in the formation of medium-sized carbocyclic ketones with good yield. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

An enantioselective total synthesis of (-)-FR182877 is described. This total synthesis features 1) the one-pot stereoselective tandem IMDA-IMHDA reaction which affords the tetracyclic compound including the ABCD ring system of (-)-FR182877 with the correct new seven stereogenic centers, 2) the palladium-mediated 7-exo-trig intramolecular Heck reaction for the construction of the highly strained seven-membered F-ring, and 3) the iridium-mediated isomerization of the allylic alcohol to the alpha-methyl ketone followed by epimerization and the stereoselective reduction to furnish all the stereogenic centers of (-)-FR182877.

An enantioselective total synthesis of (−)-FR182877 is described. This total synthesis features 1) the one-pot stereoselective tandem IMDA-IMHDA reaction which affords the tetracyclic compound including the ABCD ring system of (−)-FR182877 with the correct new seven stereogenic centers, 2) the palladium-mediated 7-exo-trig intramolecular Heck reaction for the construction of the highly strained seven-membered F-ring, and 3) the iridium-mediated isomerization of the allylic alcohol to the α-methyl ketone followed by epimerization and the stereoselective reduction to furnish all the stereogenic centers of (−)-FR182877.

Enantioselective divergent approaches to (-)-platencin and (-)-platensimycin have been developed. A rationally designed chiral synthetic intermediate, possessing a useful alpha,beta-unsaturated sulfone functionality, which served as a masked ketone as well as a good Michael acceptor, was successfully prepared via the highly enantioselective catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation (CAIMCP) developed in our laboratory. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

This Letter describes an enantioselective approach to (-)-platencin. A uniquely functionalized chiral intermediate, which was prepared via the highly enantioselective catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation (CAIMCP) that we have developed, was successfully transformed to Nicolaou's intermediate in his total synthesis of (-)-platencin. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

This Letter describes synthetic studies of nemorosone via enantioselective intramolecular cyclopropanation. For the total synthesis of nemorosone, three potential intermediates were evaluated through the efficiency of three sequential reactions, namely, their intramolecular cyclopropanation, dimethylation of the resultant cycloproparies, and ring-opening reaction of the alkylated cyclopropanes. As a result, alpha-diazomethyl ketone 10c was found to be the most suitable. The enantroselective intramolecular cyclopropanation to construct the bicyclo[3 3 1]nonane core and preparation of the compound with all the correct stereogenic centers of nemorosone are also described. (C) 2010 Elsevier Ltd All rights reserved.

:MK8383, isolated from Phoma sp. T2526 in 1993, exhibits potent antibiotic activities against a variety of phytopathogens and has been considered a promising fungicide against Botrytis cinerea. Unfortunately, MK8383 is a photosensitive compound and it undergoes irreversible decomposition. Although much effort has been devoted to improving the photostability of MK8383 by chemical modification of its structure by a research group organized by Meiji Seika Kaishya, Ltd. and Mitsubishi Chemical Corporation, a photostable MK8383 derivative has never been prepared. We have found that a C13-14 double bond of MK8383 and (+)-phomopsidin is responsible for the photosensitivity, and herein, we report the synthesis of NH006, an MK8383 derivative with a saturated C13-14 double bond and (S) configuration at C14, based on the asymmetric total synthesis of MK8383. NH006 exhibits good photostability and potent antifungal activity against B. cinerea.

MK8383, isolated from Phoma sp. T2526 in 1993, exhibits potent antibiotic activities against a variety of phytopathogens and has been considered a promising fungicide against Botrytis cinerea. Unfortunately, MK8383 is a photosensitive compound and it undergoes irreversible decomposition. Although much effort has been devoted to improving the photostability of MK8383 by chemical modification of its structure by a research group organized by Meiji Seika Kaishya, Ltd. and Mitsubishi Chemical Corporation, a photostable MK8383 derivative has never been prepared. We have found that a C13-14 double bond of MK8383 and (+)-phomopsidin is responsible for the photosensitivity, and herein, we report the synthesis of NH006, an MK8383 derivative with a saturated C13-14 double bond and (S) configuration at C14, based on the asymmetric total synthesis of MK8383. NH006 exhibits good photostability and potent antifungal activity against B. cinerea.

A new method for the construction of the eight-membered carbocyclic ring in the taxane skeleton is described. The palladium-catalyzed intramolecular alpha-alkenylation of a methyl ketone effectively constructed the eight-membered carbocyclic ring in the taxol model compound. To the best of our knowledge, this reaction is the first example of forming an eight-membered carbocyclic ring by the palladium-catalyzed intramolecular a-alkenylation of a ketone. (C) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Nozaki-Hiyama reactions are powerful Cr-II-mediated C-C bond-forming reactions conducted under mild conditions that show excellent compatibility with various functional groups. Therefore, Nozaki-Hiyama reactions have been utilized for many total syntheses of complex natural products, but at least two equivalents of Cr-II salt are required to complete the reaction because Cr-II salt is a one-electron donor. In 1996, however, the quantity of Cr-II salts required was successfully reduced by a catalytic redox system reported by Furstner and Shi. Since the report by Furstner, the catalytic asymmetric Nozaki-Hiyama reactions have attracted attention because they would allow control over enantioselectivity, thereby further enhancing the versatility of Nozaki-Hiyama reactions. In this review, we describe the development of a tridentate bis(oxazolinyl)carbazole ligand for the catalytic asymmetric Nozaki-Hiyama allylation, methallylation, propargylation, and allenylation. Also described are their successful applications to the highly stereoselective construction of the side chain of calcitriol lactone, as well as structure elucidation and the enantioselective first total synthesis of the potent 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors, FR901512 and FR901516. (C) 2008 The Japan Chemical Journal Forum and Wiley Periodicals, Inc.

Construction of the ABCD ring system of (-)-FR182877 via the highly diastereoselective intramolecular Diels-Alder (I MDA) reaction is described. The IMDA reaction of the oj-unsaturated aldehyde generated in situ from the corresponding acetal successfully provided the desired product 14 possessing the AB ring system as the single diastereomer. The CD ring system was constructed by the subsequent IMHDA reaction and the additional experiment suggested that the diastereoselectivity of the IMHDA reaction could be related to the EIZ geometry of alkene 17, which was generated in situ from 16. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Construction of the ABCD ring system of (-)-FRI 82877 via the intramolecular Diels-Alder (IMDA) reaction and the highly diastereoselective intramolecular hetero-Diels-Alder (IMHDA) reaction is described. The IMHDA reactions of the substrates incorporating the oxabutadiene with the E- or Z-alkene were examined, revealing that the sole product was obtained from both substrates and the E-alkene geometry was found to be crucial to obtaining the desired product. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Construction of the taxane skeleton via the stereoselective conjugate addition of cyanide and the intramolecular B-alkyl Suzuki-Miyaura coupling reaction is described. A conjugate addition of cyanide to enone 17 proceeded diastereoselectively to provide the desired 18 incorporating the correct C3 stereogenic center in the taxol C-ring. The intramolecular B-alkyl Suzuki-Miyaura coupling reaction of 22, which was derived from 18, successfully furnished the taxol B-ring in 81% yield. (C) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

The enantioselective preparation of the tricyclo[4.4.0.0(5.7)]dec-2-ene derivatives via the catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation (CAIMCP) reactions of alpha-diazo-beta-keto esters with excellent ee (95-98% ee) is described. The chiral building blocks reported herein would be versatile intermediates for enantio selective natural products synthesis. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

A new synthetic approach to the bicyclo[3.3.1]nonane system, a common structure in a number of polyisoprenylated phloroglucinol derivatives (phloroglucins), has been developed. The key step in our approach is a 'one-pot' procedure of two successive reactions, the intramolecular cyclopropanation reaction which affords the tricyclo[4.4.0.0(5.7)]dec-2-ene derivative and its methoxy group directed regioselective ring-opening reaction mediated by ZnCl2, producing the desired bicyclo[3.3.1]nonane as the sole product. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

A new preparation of the tridentate bis-oxazoline carbazole ligand 1 is described. This method features direct formation of the amide, which is a precursor of the ligand 1, via the Pd-catalyzed amidation and following BF3 center dot OEt2 mediated oxazoline formation. This method required only 2 steps from the aryl iodide to form the bis-oxazoline ligand; hence, it would be generally used for preparing other bis-oxazoline ligands.

This manuscript describes studies on the catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation (IMCP) of 2-diazo-3-oxo-6-heptenoic acid esters. The enantioselectivity depends on the bulkiness of the ester moiety, and the 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenyl ester of 2-diazo-3-oxo-6-heptenoic acid provided the product with 78% ee, suggesting that the catalytic asymmetric IMCP of alpha-diazo-beta-keto esters could be a key reaction for the en anti oselective synthesis of natural products as well as artificial molecules.

This manuscript describes studies on structure-enantioselectivity relationships in the catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation (IMCP) reaction of alpha-diazo-beta-keto sulfones possessing a methyl-substituted phenyl group. Enantioselectivity of the IMCP reaction of the alpha-diazo-beta-keto sulfones was varied by the position of a methyl group on the pheny] group in the substrate, and the 2,3-dimethylphenyl sulfone 11h provided the product 12h in 95% yield with 93% ee. This yield is superior to that of the substrate with a mesityl sulfone 11b, and the product 12h is useful because alkylation of its cyclopropane-opened P-keto sulfone derivative 15h provides the C-alkylated product as a major product. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

A new access to the bicyclo[3.3.1]nonane system, which is a common structure in a number of polyisoprenylated phloroglucinol derivatives (phloroglucins), has been developed via the Lewis acid promoted regioselective ring-opening reaction of the cyclopropane, a tricyclo[4.4.0.0(5,7)]dec-2-ene derivative. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

A new asymmetric total synthesis of enantiopure (-)-methyl jasmonate is described. This synthesis was accomplished starting from the new enantiopure building block prepared via the catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation (IMCP) of the alpha-diazo-beta-keto 1-naphthyl sulfone, which was devised to give good selectivity both in the IMCP reaction and in the C-alkynylation of the intermediate required for the total synthesis of enantiopure (-)-methyl jasmonate. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

The highly stereoselective construction of the C3 stereogenic center of the taxol C-ring is described. The trans isomer at the C3-C8 position of the taxol C-ring, which is required for the total synthesis, as well as its diastereomeric cis isomer were successfully synthesized with highly diastereoselective S(N)2' reduction of the allylic phosphonium salts.

Asymmetric synthesis of the spirocyclic CID-ring moiety of (+)-ophiobolin A is described. Fragment A, which was prepared via pig liver esterase (PLE)-mediated kinetic resolution, and fragment B, which was prepared via diastereoselective allylation and subsequent kinetic iodolactonization, were coupled to afford the allylsilane 2, which was successfully cyclized to the desired spirocyclic CD-ring moiety la in the presence of a Lewis acid.

The structure-diastereoselectivity relationships in the IMDA reactions of the terminally activated (EEE)-nona-1,6,8-trienes have been studied. It is found that the configuration of the C3 position bearing the protected hydroxyl group is crucial to the diastereoselectivity, and the magnitude of the ratio depends on the relative configuration of the C3-C5 positions. The results obtained in this study including the new successful IMDA reactions would be useful for the stereoselective synthesis of natural products containing a bicyclo[4.3.0]non-2-ene carbon skeleton. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Highly enantioselective reduction of five-, six-, seven-, and eight-membered prochiral 1,3-cycloalkanediones possessing a methyl group and a protected hydroxymethyl group at their C2 position with baker's yeast or CBS catalyst and a new efficient and general method for preparing the 1,3-cycloalkanediones have been developed. These baker's yeast mediated reductions were found to produce corresponding ketols with high optical purity (> 99% ee) and high yield. All of the prepared ketols and their derivatives, chiral building blocks, have been fully characterized, and their absolute configurations have been determined. These compounds would be useful for the convergent synthesis of complex natural products.

Silicon-tethered intramolecular nucleophilic additions of a hydroxymethyl unit to ketones in beta-hydroxyketones have been developed. The product obtained by this protocol was successfully converted to chiral A-ring moieties of Taxol(TM). Also developed was a promising silicon-tethered intramolecular alpha-alkylation reaction of the cyclic hydroxyketone. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Synthetic studies on the seven- and eight-membered rings by the intramolecular Nozaki-Hiyama reaction of the allylic phosphates are described. The yield greatly depends on the structure of substrate; however, some complex substrates afforded desired products in high to excellent yield. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Construction of eight-membered carbocyclic rings via the intramolecular B-alkyl Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction has been studied. This protocol proved its potency through the formation of the eight-membered ring possessing a quaternary carbon on its ring in high yield, affording promise of a new access to the eight-membered ring of Taxol.

Silicon-tethered intramolecular nucleophilic additions of a hydroxymethyl unit to ketones in beta-hydroxyketones have been developed. The product obtained by this protocol was successfully converted to chiral A-ring moieties of Taxol(TM). Also developed was a promising silicon-tethered intramolecular alpha-alkylation reaction of the cyclic hydroxyketone. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Synthetic studies on the seven- and eight-membered rings by the intramolecular Nozaki-Hiyama reaction of the allylic phosphates are described. The yield greatly depends on the structure of substrate; however, some complex substrates afforded desired products in high to excellent yield. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Construction of eight-membered carbocyclic rings via the intramolecular B-alkyl Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction has been studied. This protocol proved its potency through the formation of the eight-membered ring possessing a quaternary carbon on its ring in high yield, affording promise of a new access to the eight-membered ring of Taxol.

Catalytic asymmetric Nozaki-Hiyama propargylation with ligand 1c proceeds with good to excellent enantioselectivity. Tuning of ligand 1 dramatically changes the enantioselectivity, and we propose models A and B to explain the change and outcome of the enantioselectivity.

Catalytic asymmetric Nozaki-Hiyama propargylation with ligand 1c proceeds with good to excellent enantioselectivity. Tuning of ligand 1 dramatically changes the enantioselectivity, and we propose models A and B to explain the change and outcome of the enantioselectivity.

The first total synthesis of (+)-phomopsidin has been achieved via a diastereoselective transannular Diels-Alder (TADA) reaction. Key steps in the synthesis include diastereoselective ynone reduction with (-)-alpha-pinene and 9-BBN, macrocyclization by E-selective intramolecular Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) reaction, as well as carbometalation under Wipf's conditions, followed by HWE reaction at low temperature to selectively construct the (E)-1-methylpropenyl and (1E,2E)-4-carboxy-1,3-butadienyl substituents.

The first total synthesis of (+)-phomopsidin has been achieved via a diastereoselective transannular Diels-Alder (TADA) reaction. Key steps in the synthesis include diastereoselective ynone reduction with (-)-alpha-pinene and 9-BBN, macrocyclization by E-selective intramolecular Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) reaction, as well as carbometalation under Wipf's conditions, followed by HWE reaction at low temperature to selectively construct the (E)-1-methylpropenyl and (1E,2E)-4-carboxy-1,3-butadienyl substituents.

The manuscript describes our studies on a newly designed tridentate ligand. The new ligand 1 was successfully synthesized, and it was found that the asymmetric catalysis of Nozaki-Hiyama allylation with ligand 1 affords the product with good enantioselectivity in high yield.

A synthetic method of alpha-alkylidene-beta-oxo imides and their catalytic asymmetric reactions ([4+2] and [2+2]cycloadditions, Mukaiyama-Michael reaction, Hosomi-Sakurai-Michael reaction, and Friedel-Crafts reaction) have been successfully developed. alpha-alkylidene-beta-oxo phosphonates were found to show the similar property as those of alpha-alkylidene-beta-oxo imides in Mukaiyama-Michael reaction. Using alkenes doubly activated by ketone and ester, an enantioselective total synthesis of (R)-homosarcomnycin, and a first enantioselective total synthesis and structural elucidation of (-)-bucidarasin A and C have been successfully achieved

We have established a synthetic method for the bisoxazoline-NHC-Ag(I) complex via concomitant formation of oxazolines and NHC using silver oxide, and the bisoxazoline-NHC-Ag(I) complex were converted to the corresponding pincer-type NHC-metal complexes. The NHC-Cr(III) complex showed no catalytic activity, but the dicationic NHC-Pt(II) complex catalyzed cycloisomerization of a 1,5-ene-yne albeit with low enantioselectivity. We have successfully synthesized a binaphthyl-fused imidazolylidene-AuCl complex and have found that the corresponding cationic complex catalyzes enantioselective cyclization of an ene-yne to afford quantitatively the product with 78% ee. Synthesis of the corresponding pincer-type binaphthyl-fused NHC ligands is now investigation

Liebeskind-Srogl型カップリングを利用するα-アルキリデン-β-ケトイミド合成法は多くの場合で適用可能であった。一方、α-アルキリデン-α-ヨードケトンから生成した有機亜鉛試薬はイソシアネートと反応し、α-アルキリデン-β-ケトイミドを高収率で与えた。α-アルキリデン-β-ケトホスホネ－トの合成はフェニルセレノキシドの脱離を利用した合成法が効果的であった。
α-アルキリデン-β-ケトイミドの高エナンチオ選択的[4+2]付加環化により得た生成物のX線結晶構造解析から、α-アルキリデン-β-ケトイミドの２つのカルボニル酸素が不斉触媒に配位し、反応面の立体障害が小さい側からエナンチオ選択的に反応が進行したことが強く示唆された。各種α-アルキリデン-β-ケトイミドとイナミドの触媒的不斉 [2+2]付加環化、触媒的不斉向山Michael反応、アリルシラン、電子豊富な複素環化合物の触媒的不斉Michael付加も高エナンチオ選択的に進行した。
α-アルキリデン-β-ケトホスホネ－トの触媒的不斉向山Michael反応で得た生成物のX線結晶構造解析から、不斉触媒とα-アルキリデン-β-ケトホスホネ－トによるCu(II)錯体が平面四配位から外れた湾曲構造を取り、そのconvex面から求核剤が反応する説明が合理的であることが示唆された。メタリルシラン、アリルシラン、電子豊富な複素環化合物の反応も高エナンチオ選択的に生成物を与えた。向山Michael反応による生成物から(R)- homosarkomycinの不斉全合成に成功した。
Liebeskind-Sroglカップリングによるα‐アルキリデンβ‐ケトエステルの生成と連続するIMDA反応が効率的に進行し、ent-kauranoidの三環式骨格を立体選択的に与えたので、この手法のさらなる検討を進める。

A synthetic method of alpha-alkylidene-beta-oxo imides and their catalytic asymmetric reactions ([4+2] and [2+2]cycloadditions, Mukaiyama-Michael reaction, Hosomi-Sakurai-Michael reaction, and Friedel-Crafts reaction) have been successfully developed. alpha-alkylidene-beta-oxo phosphonates were found to show the similar property as those of alpha-alkylidene-beta-oxo imides in Mukaiyama-Michael reaction. Using alkenes doubly activated by ketone and ester, an enantioselective total synthesis of (R)-homosarcomnycin, and a first enantioselective total synthesis and structural elucidation of (-)-bucidarasin A and C have been successfully achieved

We have studied the total synthesis of bioactive natural products via integrated reactions developed by focusing our attention on reactive intermediates. (1)Anion: Total syntheses of (-)-scabronines G, A, D, and (-)-episcabronine A have been achieved. Highly stereoselective Michael reaction cascades have been developed. (2)Cation: A formal enantioselective total synthesis of (-)-taxol and a first total synthesis of (+)-ophiobolin A have been achieved. (3)Transition metal: Total synthesis of hyperforin, formal enantioselective total syntheses of nemorosone, garsubellin A, and clusianone have been achieved. A first non-heme Fe(III) complex that catalyzes highly enantioselective asymmetric epoxidation has been synthesized. A first enantioselective total synthesis of (+)-colletoic acid, formal total syntheses of (-)-platencin and (-)-platensimycin, integrated syntheses of a-alkylidene b-keto imide, highly enantioselective [4+2]cycloaddition and Hosomi-Sakurai reaction have been achieved

A new chiral N-heterocyclic carbene (NHC) pincer-type ligand was synthesized. Its cationic platinum complex catalyzed an enantioselective cycloisomerization of a 1,5-ene-yne. A new preparation method of imidazolinium salts from the corresponding thioureas was developed. An asymmetric epoxidation catalyzed by a new iron (III) complex of a chiral C2-symmetric pincer-type ligand was discovered. Imidazolinium salts, precursors of chiral C2-symmetric NHC pincer-type ligands, were synthesized in high yields but were found to be unstable and difficult to convert to the corresponding transition metal complexes

We have developed a catalytic asymmetric construction of benzylic quarternary carbons. The strategy utilizes an asymmetric Heck reaction. By using this method, we have achieved catalytic asymmetric syntheses of bioactive molecules such as eptazocine, capnellene and halenaquinol

リゾキシンの誘導体合成に関しては、その全合成中間体を利用し幾つかの化合物を得ることに成功し、それらの生物活性について現在検討中である。リゾキシンの8-ラクトン部位が、活性発現、チューブリンとの結合に極めて重要であるという知見から、8-ラクトン部位をシクロヘクサノン環に置き換えた化合物をデザインし合成を試みたが、既存のルートからは合成が困難であり、新しい合成ルートの開発が必要という結論に達した。一方、リゾキシン誘導体合成の簡略化、効率向上を目指した触媒的不斉合成研究は、まず不斉触媒の合成と既知反応におけるその不斉触媒能の検証を行った。当初の計画どおり、C_2対称性を有する不斉リガンドとして、1,2をデザインし合成した。1,2はジアミン配位子であり、種々の金属塩とルイス酸性錯体を形成しうる。そこで、前述したリゾキシン誘導体のシキロヘキサン環部位の構築へ利用する目的でこれらの不斉リガンド-金属塩触媒による触媒的不斉合成を検討した。六員環構築の方法論として最も有効かつ適用範囲の広い既知反応としてDiels-Alder反応を選び、1or2一金属塩触媒の不斉触媒能を試験した。下に示すように、2-Cu(OTf)_2を用いたときに、この系では実用レベルの選択性を観察でき、2が不斉リガンドとして利用可能であることが判明した。ここで見られた選択性については、2-Cu(OTf)_2-dienophile錯体が平面正方形ではなく正四面体であるとうまく説明でき、分子力場計算による安定コンフォマ-の割り出し、物理化学的手段による錯体構造の確認を検討中である。また、リゾキシンのフラグメント合成の簡略化、効率向上に関して、その部分構造を容易に与えるアルデヒド-ケテンシリルエノールエーテルによるアルドール反応に2-Cu(OTf)_2をルイス酸触媒として利用することを現在検討中である

1977年西塚らにより発見されたセリン・スレオニン燐酸化酵素PKC(プロテインキナーゼC)は、細胞内情報伝達に重要な役割をはたす酵素として注目を集めている。又この酵素は、発癌プロモーターであるホルボールエステル1の受容体であるために、細胞増殖に深くかかわっていることが考えられている。PKCの活性化には、カルシウムイオン、リン脂質(ホスファチジルセリン等)、ジアシルグリセロール(又はホルボールエステル)が必要である。生体内においてPKCはこれらの活性化剤により細胞質から膜分画へ移行し、活性化を受け三次元構造を変えると考えられている。この活性化剤との結合に膜系が必要であるという点が、PKCと活性化剤との相互作用の解明を困難にしていると考えられる。そこでその結合に膜系を必要としないような化合物を設計し合成できれば、この化合物は膜に移行することなくPKCと結合し、種々の機器分析が可能な可溶性のPKC複合体を与えうることができると考えられ、PKCとホルボールステルとの相互作用の解明が可能になると考えられる。又このような化合物が膜に依存せずにPKCと結合した場合、PKCの三次元構造の変化をともなわなければ、PKCの阻害剤になりうる可能性もあると考えられる。以上の点を解明するために以下のようなホルボールエステル、ホスファチジルセリンハイブリッド分子4を設計し、合成を行うことにした。【活性評価】化合物4のPKCへの結合活性を|^1H|・PDH_UのPKCへの結合阻害実験により測定した結果、10nM|^1H|・PDH_Uの結合を化合物4は1μMで50%、10μMで90%阻害することが確認された。これは化合物4がPKCと総合的結合することを示すと考えられる。現在キナーゼ活性についても検討中である

本研究では、PI3キナーゼの強力な阻害剤、ワ-トマンニンをバイオロジカルツールとして利用する研究展開を目指した。バイオロジカルツールとしては、(1)ワ-トマンニンをリガンドとしたアフィニティクロマトグラフィー(2)放射性同位体を導入したワ-トマンニン誘導体(標識化合物)を考えた。これらの合成には、PI3キナーゼの阻害活性を保持しているワ-トマンニン誘導体が必要であった。そこで既存の構造活性相関のデータから、ワ-トマンニンの17位のカルボニル基周辺に構造修飾を施せば、その目的に合った誘導体が得られると我々は予想した。この予想のもとに幾つかのワ-トマンニン誘導体を合成し、それらのPI3キナーゼ阻害活性をin vitroで測定したところ(東京大学薬学部堅田教授に測定を依頼)、いずれにおいても2〜3桁の活性低下が観察された。この結果は、既存の構造活性相関とは異なる傾向にあり、新たな知見を得たと言える。ワ-トマンニンは反応性に富んだフラン環を有し、実際その部位で速やかに化学反応を起こして開環体を与えことより、その部位でPI3キナーゼと共有結合を生成すると思われる。本研究で得られたワ-トマンニン誘導体をリガンドとするアフィニティークロマトグラフィーを使用すれば、2〜3桁の活性低下を見込んでも、ワ-トマンニンPI3キナーゼ複合体が形成され、PI3キナーゼに結合する未発見のタンパク質を単離精製可能であるので、アフィニティークロマトグラフィーの作成を現在検討中である。また、放射活性なヨウ素を含む誘導体の合成に成功し、その標識体を利用してPI3キナーゼの触媒ユニットを初めて標識できたこと、従来のPI3キナーゼのサブユニットとは、制御様式等の異なる新たなサブタイプを確認できたことは特筆すべき成果である

1. The total synthesis and developments of 12 kinds of natural products possessing multiple bioactivities have been accomplished : for examples : (1) central nervous affecting and antifungal products ES242s ; (2) antifungal, cholesterol lowering and nerve growth factor affecting calbistrins; (3) antibacterial and antitumor pyralomicins; (4) one of big four antibiotics, tetracycline ; (5) antitumor and antibacterial quinolactacins ; and (6) insulin receptor affecting, antitumor and anti-HIV, asterriquinones. Remarkably, a new methodology have been developed by using ^<15>N-NMR studies for clarification of the structure - activity relationship. As a result, several medicinally useful compounds were found to show stronger activities than the mother natural products.2. New sysnthetic methods have been delveloped. (1) synthesis of prenylphenols by convenient method combining three segments using palladium catalysts ; (2) direct preparation of aldehydes and ketones from the corresponding carboxylic acids ; (3) synthetic studies on natural products containing tetrahydro-pyrans and furans, and antitumor antibiotics, taxols and ustiloxins

In the synthetic study on taxol arose from the interest in its biosynthetic pathway found was the condition for the coupling reaction of the Left-Wing with the Right-Wing model compound, and the transformation of the coupled products to the substrate for the designed transannular reaction. Though the undesired product was the major product, the desired 10-membered ring formed in 10 % yield by the intramolecular pinacol coupling between C-9 and C-10. Hence, another position should be selected if the ring closure is to be carried out by the intramolecualr pinacol coupling. The B-ring closure by the intramolecular alkylation of the cyanohydrin was examined, too. Though its yield was not determined because the reaction was run in a small scale, almost no side products formed in this reaction. Hence, this method will be a promising one if the reaction condition is optimized.In the synthetic study on taxol directed towards its efficient synthesis found was that two model keto-aldehydes afforded the desired products in 12 % and 20 % (at 91 % conversion) yields. The keto-aldehyde possessing acetonide between C-9 and C-10 diol, which was designed to make the reaction points come closer, was also examined, but the corresponding diol was a sole product in this case. Another keto-aldehyde possessing sp^2 C-11 carbon was prepared and subjected to the intramolecular pinacol coupling, but no desired product was obtained.From the results obtained in this study, we recognized that a proper devise to promote the intramolecular pinacol coupling between C-9 and C-10 must be set in the substrate to achieve the efficient construction of B-ring. Hence, we are now investigating the intramolecular pinacol coupling of the substrate possessing a hydroxy group at C-16, because this hydroxy group would aid the substrate to take an endo boat-chair conformation in the transition state to afford the desired product

不斉触媒反応の開発研究とそれを利用するキラルビルディングブロックスの創製研究を継続して行い、また、それらを活用する生物活性多環式天然物の不斉全合成研究を推進した。(1)α-diazo-β-keto esterの触媒不斉分子内シクロプロパン化反応がtricyclo[4.4.05.7]decene誘導体の構築に有効であり、90%eeを超える生成物を与えることを見出した。(2)タキソールの不斉全合成研究においては、シアン化物イオンの1,4-付加反応によるtrans縮環部位の高立体選択的構築に成功した。また、連続的1,5-ヒドリドシフト、ベンジリデン形成反応によるタキソールのtrans縮環部位をの立体選択的構築に成功した。さらに、Pd触媒によるメチルケトンの分子内アルケニル化が8員環構築に極めで布効であり、ケトンを含むタキソールのB環を91%で与えることを見出した。(2)触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応、パン酵母還元により創製したキラルビルディングブロックスを活用し、強力なNGF合成促進活性とκ-opioid受容体の選択的アゴニスト活性を有するerinacine Eの世界初不斉全合成を達成した。歪みのかかった多環式骨格の構築においては、新たに見出した生合成類似のSN2'反応、ベンゾイル基の転位を伴う分子内アルドール反応の活用が成功の鍵であった。(3)(+)-ophiobolin Aの合成研究においては、これまでに構築したスピロCD環と、合理的に設計・合成したA環部分フラグメントをカップリング後、立体選択的水素添加により(+)-ophiobolin Aに存在するすべての不斉中心の構築に成功した。(4)FR182876の不斉全合成研究においては、Heck反応を活用することにより歪みのかかったE,F環部分の構築に成功した

Natural products that bind to tublin are classified to two groups, the compounds inhibit polymerization of tublin and the ones inhibit de-polymerization. These compounds resultantly inhibit mitosis to exhibit cytotoxicity. Vinblastine and taxol derivatives have been clinically used as antitumor drugs and epothilone derivatives have been conceived to be promising antitumor drugs. Thus, natural products that bind to tublin are the potential lead compounds for antitumor drugs. Hence, in this project we aimed at developing the improved synthetic route to(+)-phomopsidin, which shows tubulin polymerization inhibitory activity, as well as aimed at developing the asymmetric synthetic route of FR182876 and taxol for their SAR studies. In the studies of the efficient synthesis of (+)-phomopsidin, we successfully established the improved synthetic method through the highly stereoselective TADA reaction of the 13-membered macrocyclic lactone possessing the inverted C11 stereogenic center with the TIPS protected hydroxyl group. In the studies on the asymmetric total synthesis of FR182876, we have developed the stereoselective construction of the ABCD rings of FR182876 by the IMDA reaction and the HIMDA reaction, and we have succeeded in constructing the highly strained seven-membered ring moiety by the intramolecular Heck reaction to accomplish the asymmetric total synthesis of FR182877, which is a precursor of FR182876. In the studies on the asymmetric total synthesis of taxol, we have developed the general synthetic method for 2-benzyloxymethyl-2-methylcycloalkane-1, 3-diones and found that both their baker's yeast reduction and their CBS reduction proceeded with high diastereo-and enantioselectivity. Moreover, we have accomplished the highly stereoselective construction of the taxol C3 stereogenic center by the S_N2' reduction of the allylic phosphonium salt or the conjugate addition of a cyanide to the enone possessing the taxol A-ring and, C-ring moieties

不斉触媒反応の開発研究とそれを利用するキラルビルディングブロックスの創製研究を継続して行い、また、それらを活用する生物活性多環式天然物の不斉全合成研究を推進した。(1)α-diazo-β-keto esterの触媒不斉分子内シクロプロパン化反応がtricyclo[4.4.05.7]decene誘導体の構築に有効であり、90%eeを超える生成物を与えることを見出した。(2)タキソールの不斉全合成研究においては、シアン化物イオンの1,4-付加反応によるtrans縮環部位の高立体選択的構築に成功した。また、連続的1,5-ヒドリドシフト、ベンジリデン形成反応によるタキソールのtrans縮環部位をの立体選択的構築に成功した。さらに、Pd触媒によるメチルケトンの分子内アルケニル化が8員環構築に極めで布効であり、ケトンを含むタキソールのB環を91%で与えることを見出した。(2)触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応、パン酵母還元により創製したキラルビルディングブロックスを活用し、強力なNGF合成促進活性とκ-opioid受容体の選択的アゴニスト活性を有するerinacine Eの世界初不斉全合成を達成した。歪みのかかった多環式骨格の構築においては、新たに見出した生合成類似のSN2'反応、ベンゾイル基の転位を伴う分子内アルドール反応の活用が成功の鍵であった。(3)(+)-ophiobolin Aの合成研究においては、これまでに構築したスピロCD環と、合理的に設計・合成したA環部分フラグメントをカップリング後、立体選択的水素添加により(+)-ophiobolin Aに存在するすべての不斉中心の構築に成功した。(4)FR182876の不斉全合成研究においては、Heck反応を活用することにより歪みのかかったE,F環部分の構築に成功した

Preparation of new chiral building blocks has advantage in the enantioselective total synthesis of naturally occurring important organic compounds (natural products) possessing diverse structures. In this research project, preparation methods of chiral building blocks via the catalysis with enzymes or chiral catalysts have been developed and they have been successfully applied to the enantioselective total synthesis of natural products including first syntheses. The chiral building blocks as well as their preparation methods will be used in the total synthesis of other natural products

Heterocycles2016, 720で報告した不斉NHC-Au(I)錯体1aのPh基を多様な置換基に変換した錯体の合成法を開発した。Ph基を3,5-diphenylph基に変えた1b、メシチル基に変えた1cを用いた反応は1aを用いた反応よりも高いエナンチオ選択性を示した。1bは(E)-6-benzyloxy-4-(6,6-diisocyano-4-methylnon-3-en-8-yn-1-yl)-7-methoxybenzofuranの不斉環化異性化を触媒し、抗腫瘍性抗生物質bruceantinの炭素骨格をもつ所望の四環式生成物が41%、85% eeで得られることを見出した。

含窒素複素環カルベン（NHC）とオキサゾリンをベンゼン環で架橋し、中心金属に対し空間的に近づけて二座で配位させることで、効果的な不斉場を構築できると考えた。この配位子のパラジウム(II)錯体は、市販の化合物から4工程で合成できた。この錯体を用いた触媒的不斉Michael反応において、所望の付加体を最高74% eeで得た。不斉収率が中程度であるのは、オキサゾリン上の置換基がパラジウム上のヨウ素と立体反発を起こし、触媒中心側に置換基が向かない立体配座となることが原因であるとX線結晶構造解析の結果から推測した。この結果をもとに、不斉NHC二座配位子のさらなる改良を進めている。

光学活性ビナフチルがイミダゾリデンと八員炭素環を形成した新規光学活性C2 対称N-ヘテロサイクリックカルベン（NHC）のAuCl錯体、二つの光学活性ビナフチルがイミダゾリデンと含窒素七員環により縮環したC2 対称NHCのAuCl錯体を合成し、X線結晶構造解析により前者ではビナフチルの3,3’位フェニル基が立体障害によりイミダゾリリデンの窒素上置換基に方向性を与えていること、後者ではビナフチル骨格上のフェニル基が金属近傍に固定されることを確認した。1,6-エンインのエナンチオ選択的環化は前者を用いると最大で収率98%、44% eeで、後者を用いると最大で定量的収率、78% eeで生成物を与えた。

methyl2-oxocyclohexane-1-carboxylateのトリメチル化に続くレトロDieckmann反応を経る(E)-2,6,6-trimethyl-8-nitrooct-7-enal1の合成方法を確立した。安息香酸存在下、チオウレアを組み込んだアミン系不斉触媒を用いる1の分子内Michael反応により(1R,2R)-1,3,3-trimethyl-2-(nitromethyl)cyclohexane-1-carbaldehyde2を収率58%、98% eeで得た。2をWittig反応とニトロ基のアルデヒド基への変換に続く3-tert-butyldimethylsilyloxy-2-methoxybenzylmagnesiumbromideとの反応、PhI(OAc)2との反応を経てオルトキノンモノアセタール3に変換し、逆電子要請型分子内[4+2]環化付加反応を行ったところ、所望の炭素骨格をもつ生成物を66%で高立体選択的に得た。

当研究室で開発した触媒的不斉分子内シクロプロパン化（CAIMCP）により合成した (1S,5S,6S)-1-メシチルスルホニル-6-メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オンからフシコクシンA、コチレニンAの共通A環フラグメントの合成に成功した。CAIMCPにより合成した(1R,5R)-1-メシチルスルホニル-5-メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オンからコチレニンAのC環フラグメントを合成し、両フラグメントの内本カップリング、立体選択的脱水に成功した。今後、A環部分の官能基化、フシコッカン骨格の構築、糖鎖部位の結合を経て、コチレニンAの世界初の不斉全合成を達成する予定である。

10等量の水存在下、3-ジアゾ-1-(2,6-ジメトキシ-1-トリイソプロピルオキシメチルシクロヘキサ-2,5-ジエニル)-3-フェニルスルホニルプロパン-2-オンの触媒的不斉分子内シクロプロパン化により得た生成物からネモロソン、ガルスベリンA、クルシアノン、ハイパーフォリンの形式不斉全合成を達成した。ent-カウラノイド類の効率的合成に向け、立体選択的リーベスカインド-スローグルカップリング–Diels-Alder連続反応の開発、豚肝臓エステラーゼを用い創製した(R)-1-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-2-メチレンシクロヘキサン-1-カルボン酸からA環の立体選択的不斉合成に成功した。

4-chlorobutan-1-olのParrikh-Doering酸化により調製したアルデヒドに iPrMgBr を付加させ、その生成物のオルトエステル Claisen 転位によりE-体の生成物を単一異性体として得た。そのDIBAL還元により得たアルデヒドをジメチルアセタール塩化物としたが、TMSアセチリドとの反応は進行しなかった。そこで、その塩化物をヨウ化ナトリウムとの反応によりヨウ化物とし、TMSアセチリドを反応させたところ、HMPAの添加を必要としたが所望の生成物を得た。このアルキン‐アルデヒドから大環状イノンへの変換はアルデヒドのエピメリ化を避けるため温和な条件を必要とするので、分子内野崎―桧山アルキニル化を検討することにした。そのため、アルキンに結合しているTMS基をTBAFで除去し、種々のブロモ化を検討した。最終的に n-BuLi でアセチリドとし、NBS を作用させ、ブロモアルキンを得た。アセタールの脱保護は、pTsOH、CSA、HCl では三置換アルケンの異性化が起こったが、含水 THF 中で TFA を作用させたところ、異性化を伴うことなく定量的に所望のアルデヒドを得た。続くCrimmins の不斉アルドール反応は単一生成物を与え、生成物の二級水酸基をTBS基で保護した後、DIBAL 還元によりアルデヒドへの直接変換を試みたが、アルコール体との分離可能な混合物を得たので反応条件最適化を検討中である。アルコール体は酸化により所望のアルデヒド体へ変換可能であり、大環状イノンを合成するためのルート開発に成功した。開発した合成ルートは、収率向上を必要とする工程を含むものの、所望の大環状イノンの合成に必要な化合物量を供給可能である。所望の大環状イノンは複数の不飽和結合を環上にもつことに加えて12 員環であるため、中員環よりも渡環歪みは緩和されているので、環化の成功が期待できる。今後は所望の大環状イノンを与える分子内野崎―桧山アルキニル化を検討し、反応のスケールアップを行い、FR182877のCDEF環部位を持つ標的化合物の合成を達成し、がん細胞分裂阻害活性試験を行う予定である。

　本化合物の効率的な炭素骨格構築法として、光学活性な３置換アレンの酸化的脱芳香族化/逆電子要請型分子内Diels&#8211;Alder連続反応を試みた。具体的にはまず、光学活性な３置換アレンを以下の手順で調製した。既知のアルデヒドを出発原料とし、エナンチオ選択的な水素移動反応を経由することで光学活性なアルコール誘導体を得た。この化合物の不斉転写を伴った構造変化を行い、光学活性な３置換アレンを合成した。この構造変換では、アルコール誘導体の光学純度を完全に保持し、かつ良好な収率でアレンを得る反応条件を見いだした。このアレンの酸化的脱芳香族化/逆電子要請型分子内Diels&#8211;Alder連続反応を試みたところ望みの環化反応成績体を高立体選択的に得ることに成功した。そこから数工程の変換によって、本化合物の基本となる炭素骨格（サイアタン骨格）を合成することに成功した。　続いて７員環部の高立体選択的な酸素官能基化を試みた。その方法として、α,β-不飽和アルデヒドに体するoxy-Michael付加を起点としたワンポット連続反応を立案した。先に合成した化合物の３置換オレフィン選択的なジヒドロキシル化と、CBS還元を用いることで目的とするα,β-不飽和アルデヒドを調製した。このアルデヒドのワンポット連続反応を試みたところ、oxy-Michael付加に続く架橋アセタール環形成が一挙に進行し、望みの立体化学を有する４環式化合物を高収率にて得ることに成功した。さらに２工程の変換を経てscabronine Aの世界初の不斉全合成を達成した。　先の検討によってscabronine Aの世界初の不斉全合成を達成した。そこで、その類縁体であるepiscabronine A及びscabronine Gの不斉全合成の検討をおこなった。scabronine Aの合成中間体であるα,β-不飽和アルデヒドの水酸基をベンゾイル基化した化合物を別途調製し、oxy-Michael付加を起点としたワンポット連続反応を試みた。その結果、oxy-Michael付加に続くE1cb脱離、２度目のoxy-Michael付加と架橋アセタール環形成の４連続反応が一挙に進行し、望みの連続不斉中心を持つ４環式化合物を得ることに成功した。得られた化合物の加水分解によってC11位エピマーであるepiscabronine Aの世界初の不斉全合成を達成した。　続いてscabronine Gの不斉全合成の検討をおこなった。本化合物は、先に調製した炭素骨格（サイアタン骨格）を持つ中間体から保護基の脱保護と２段階の酸化反応を経て合成することに成功した。なおscabronine Gの不斉全合成は、これまでに他の２つの研究グループで報告されているが、今回の合成法はその２つのグループの合成効率を上回る、効率的な方法である。

本研究では bruceantin の骨格を効率的かつ立体選択的に構築し、最終的に不斉全合成を達成する上で、bruceantin のABC環の効率的構築法の開発に焦点を当て、鎖状の基質にアルキンを導入し、遷移金属触媒を用いたπカチオン発生に伴う連続環化により、bruceantin のABC３環式骨格をワンポットで立体選択的に構築する手法の確立を目的とした。当初の予定通り、アルキンを含む各種鎖状基質の合成には成功したが、遷移金属によるアルキンの活性化においては、共存する水などの反応に伴う副生成物の生成が多く見られ、多くの条件検討にもかかわらず、複雑な生成物の混合物を得る結果となった。エントロピー的に不利な鎖状化合物の環化を促進させる目的で、Thorpe-Ingold効果を考慮に入れ、四級炭素を導入した基質設計も行なったが、上記の状況は変わらなかった。そこで、bruceantin のAB環構築は渡環型Diels-Alder反応あるいは分子内Diels-Alder反応により構築し、CD環部分の構築を連続的な環化反応により行うこととし、検討を行なった。渡環型Diels-Alder反応については、必要な基質である13員環マクロリドの構築には成功したが、検討の結果、環化生成物は得られなかった。一方の分子内Diels-Alder反応については、基質ジエン部が三置換アルケンを含む場合、環化反応は進行しなかったが、二置換アルケンのみ含む場合は、加熱条件では生成物は得られなかったものの、ルイス酸存在下では0度で反応が進行し、71%の収率で環化体を単一生成物として得ることに成功した。生成物の立体配置の確認は、生成物をγ-ラクトン体に変換し、NOESY測定により行なった。その結果，所望の立体配置を有することが分かった。そこで今後はこの生成物を中間体とし、連続的な環化反応によるCD環部分の立体選択的構築を進める予定である。

本研究においては、ent-kauranoid 類の一般的合成法を確立し、それをもとに強力な抗腫瘍性化合物xerophilsin Iの世界初不斉全合成を目指している。分子内 Diels-Alder（IMDA）反応により、多くの不斉中心を一挙に構築する計画を立て、まず、ブテノリドをジエノフィル部分とするIMDA反応の基質合成を検討した。当初、Pd触媒による分子内一酸化炭素挿入反応によりブテノリド部分の構築を検討したが、基質が不安定で低収率であった。種々検討の結果、銀触媒によるアレンカルボン酸のラクトン化反応によりブテノリド部分を構築でき、目的とする基質を合成できた。しかし、そのIMDA反応は生成物を与えたものの低収率であり副生成物も多く、反応条件最適化による収率向上は望めなかった。そこで、分子間[4+2]型反応による骨格構築を検討した。ent-kauranoid 類の骨格を分子間[4+2]型反応により構築するためには、&#61543;-位に４級炭素を持つ立体障害の大きいエノンがジエノフィルとなるので、反応を加速するため、電子求引性基をエノンのα-位に導入した。ent-kauranoid 類の効率的不斉合成のためには、この分子間[4+2]型反応の不斉触媒化が有効であるが、これまで成功例はなかった。我々はイミドをエノンのα-位に持つ基質の[4+2]型反応を検討したところ、&#61543;-位に４級炭素を持つ基質も好収率で生成物を与え、不斉触媒を用いると80％ee以上の生成物を得た。また、所望のイミドを合成する新手法も開発できた。今後はイミドをα-位に持つエノンの触媒的不斉[4+2]型反応の最適化とそれを活用するent-kauranoid類の一般的合成法を確立し、それをもとにxerophilsin Iの不斉全合成を目指す予定である。

本研究では、クレロダン型ジテルペンの一つである(+)-bucidarasin Cの不斉全合成研究を行った。不斉全合成研究の鍵反応として、渡環型連続マイケル（TATM）反応と渡環型Diels-Alder（TADA）反応による(+)-bucidarasin Cの中心骨格構築を検討した。パン酵母還元により、高収率、高エナンチオ選択的に創製したキラルビルディングブロック、(2R,3S)-2-benzyloxymethyl-3-hydroxy-2-methylcyclohexanoneから出発し、Wittig 反応、Crabtree 触媒を用いた立体選択的接触還元により、連続する不斉中心の構築を達成した後、数工程の変換を行い、生成物の６員環部分を開裂することにより、鎖状化合物とした。引き続き、炭素鎖伸長を行い、椎名試薬による大環状ラクトン化を経由し、TATM反応とTADA反応の反応基質の合成に成功した。このTATM反応とTADA反応は、C-5位、C-9位の不斉四級炭素を含むcis-デカリン骨格の2種類の異なるジアステレオマーを、それぞれ高立体選択的に与えた。本反応はcis-デカリン骨格を有する多くの天然物合成に応用が可能と考えられ、新たな天然物合成の手法を開発したといえる。TADA反応によって得たcis-デカリン骨格は(+)bucidarasin Cの全合成に必要な不斉四級炭素を含む4連続不斉中心、C-4位C-C結合、C-2位の水酸基を有しており、さらなる官能基変換を経て、全合成が達成できると確信している。また、TATM反応とTADA反応の基質合成においては、本研究室で開発したキラルビルディングブロック(2R,3S)-2-benzyloxymethyl-3-hydroxy-2-methylcyclohexanoneの活用が一つの鍵であるため、この天然物合成への適用範囲が広がったことで、有用性を示すことができた。

分子内 Diels-Alder (IMDA)反応を行う際、基質のジエノフィルのアリル位に水酸基を導入すると、その立体配置に誘導されて立体選択的なIMDA反応が進行するという新原理を見出した。また、その新原理を活用し、(-)-FR182877のAB環の立体選択的構築に成功した。分子内へテロ Diels-Alder (IMHDA)反応による(-)-FR182877のCD環の高立体選択的合成、分子内Heck反応によるF 環の構築および生成物であるアリルアルコールの異性化に成功し、 (-)-FR182877の不斉全合成を達成した。さらに、類縁体である(-)-FR182876 の不斉全合成、構造活性相関研究を行うことを目指し、より短工程かつ高収率な合成ルートの検討を行った。すなわち、これまで断続的に行っていたAB環、CD環の構築を連続して行うことで合成の効率化を目指した。IMDA反応前の基質の二級アルコールを保護した後にAc基の脱保護および二酸化マンガンによる酸化を行ったところ、電子求引性のアルデヒドが生じると同時に、空間的に近いジエンとジエノフィルからIMDA反応が自発的に進行、続いてIMHDA反応がワンポットで連続して進行し、四環式化合物を得ることに成功した。得られた環化体は、段階的に合成した所望の環化体と完全に一致した。結果として、段階的に行っていた工程と比べ、単離操作が容易となるだけでなく総収率が向上した。また、鎖状化合物から連続的IMDA-IMHDA反応により一挙に四環式化合物を合成する例は極めて珍しく、有機合成化学的に非常に興味深いと言える。現在、さらなる合成の効率化を目指し、分子内Heck反応とアリルアルコールの異性化が同時に進行する条件を検討し、また、生物活性試験を目的とする、歪んだ七員環部分を含む部分構造の合成を進めている。

安息香酸を Birch 還元して得た還元体をエノラートとし、アルキル化を行い、引き続きLiAlH4 による還元、Dess-Martin 酸化、Honer-Wadsworth-Emmons 反応、ニッケル触媒存在下のNaBH4 との反応、メチルフェニルスルホンのジアニオンとの反応によりケトスルホンを高収率で得た。このケトスルホンをトシルアジドと反応させ、α-ジアゾ-β-ケトスルホンとし、その分子内シクロプロパン化反応(IMCP)をキラルなビスオキサゾリンリガンドと CuOTf を用い行ったところ、対応するシクロプロパン体を収率72%、95% eeで得た。生成物のシクロプロパン環をチオフェノールで開環し、得たケトンの還元、脱水によりα、β‐不飽和スルホンへ変換した。ここで一級水酸基の保護基（TBDPS基）を除去し、酸化を行い、ヨウ化サマリウムを用いた還元的環化反応を行ったところ、環化体を95%で得た。引続き、脱スルフィド化、脱スルホン化、二酸化セレンによるアリル位酸化、アリル位アルコールの選択的保護、二級アルコールの酸化、メチレン化、脱保護、酸化により、ニコラウらの合成中間体の合成に成功した。合成品はすべてのスペクトルデータが文献値と一致し、プラテンシンの形式不斉全合成を達成した。この全合成の中間体である前述のα、β‐不飽和スルホンに塩基性条件下、過酸化水素を反応させてエポキシドとし、ヨウ化マグネシウムとの反応によりケトンへ変換し、その後、一級水酸基をアルデヒドとし、アセタールで保護した後、スルフィドを除去した。次にケトンを三枝‐伊藤酸化によりα、β‐不飽和ケトンとした。ここでアセタールの保護基を除去し、アシルラジカル環化の条件下、反応を行ったところ、環化体を65%の収率で得ることに成功し、プラテンシマイシンの炭素骨格構築に成功した。

今回、これまでに報告例の無い、2-diazo-5-(1-methylcyclohexa-2,5-dienyl)-3-oxo-pentanoic acid ester (1) の触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応を検討した。(1)は安息香酸の Birch 還元より数工程で合成に成功し、(1)のエチルエステル(2)、t-ブチルエステル(3)、d-メンチルエステル(4)を合成した。(2)-(4)の触媒的不斉分子内反応は、連結部位にジメチル基、オキサゾリン上にイソプロピル基を有するビスオキサゾリンリガンド(5)と連結部位にジベンジル基、オキサゾリン上にイソプロピル基を有するビスオキサゾリンリガンド(6)をCuOTfに配位させた不斉触媒を用いて検討した。その結果、(2)はリガンド(5)を用いた場合は収率66％、60％ee、リガンド(6)を用いた場合は収率34％、69％eeで所望の tricyclo[4.4.0.05,7]dec-2-ene 誘導体を与えた。(3)はリガンド(5)を用いた場合は収率78％、95％ee、リガンド(6)を用いた場合は収率64％、98％eeで生成物を与えた。(4)はリガンド(5)を用いた場合は収率67％、60％ee、リガンド(6)を用いた場合は収率65％、50％ee、リガンド(ent-5)を用いた場合は収率74％、-89％ee、リガンド(6)を用いた場合は収率34％、-85％eeで生成物を与え、これらの結果は重複不斉誘導により説明された。以上の結果から(3)を用いた場合に最も良い結果が得られることが分かった。得られた tricyclo[4.4.0.05,7]dec-2-ene 誘導体の絶対配置はX線結晶構造解析により決定した。その結果、このエナンチオ選択性はα-ジアゾ-β-ケトスルホンの触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応をうまく説明したモデルにより説明できることが分かった。本研究により創製したキラルビルディングブロックはシスデヒドロデカリン骨格に容易に変換可能であり、多くの生物活性多環式天然物の合成に活用できると期待される。

５員炭素環である ophiobolin A のＡ環部分の立体選択的合成法の確立に成功した。Sharpless 酸化により得た光学活性エポキシアルコールをビニル Grignard 試薬と反応させ、合成したホモアリルアルコールをTBDPS基で保護し、ring-closing metathesis によりシクロペンテン誘導体に変換した。この化合物のブロモヒドリン化反応は位置選択的かつ高収率で生成物を与えた。次いでその生成物をDess-Martin 酸化することによりブロモケトンとし、これまでに合成した ophiobolin A のCD環部分フラグメントとのカップリングを行った。ophiobolin A のCD環部分フラグメントの水酸基の保護基(Piv)の安定性との兼ね合いから、反応条件の温和な Rreformatsuky タイプの反応を検討した。種々の条件検討の結果、トリエチルボランによるホウ素エノラートを経由するカップリングに成功した。カップリング体は、Burgess 試薬を用いて脱水し、高収率でエノン体へ変換した。ケトンのメチル化を行う前にエノンの水素添加を行うと、生成物のシクロペンタノン環の特性から水素添加により新たに生じる不斉中心が容易にエピメリ化すると予想された。そこで、立体選択的メチル化後に水素添加によるＡＢ環縮環部位の構築を行った。メチルアニオンのケトンへの付加は、立体的に空いた側から進行し、所望の生成物を与えた。引き続き行った水素添加反応はラネーNiを触媒とする反応条件下、高立体選択的に所望の還元体を高収率で与えた。得られた化合物から数工程を経てケトアルデヒドを合成し、ピナコールカップリングによる８員環閉環反応を検討したが、８員環の形成は認められなかった。そこで、現在、Ring-Closing-Methathesis、および低原子価金属試薬を用いる carbonyl-yne coupling 反応による８員環閉環反応を検討中である。一方、本研究の過程において、pig liver esterase によるdimethyl 2-aryl-2-methylmalonate の不斉加水分解が高エナンチオ選択的に進行することを偶然見出し、それをもとに新たなキラルビルディングブロックの創製と(-)-physostigmineの形式不斉全合成に成功した。

Hyperforin は、抗うつ作用を示すとされている薬用植物St. John’s wort (Hypericum perforatum L.)より単離された、抗バクテリア活性、抗腫瘍活性等を示す化合物である。Hyperforinは特徴的なbicyclo[3.3.1]nonane骨格を有すること、また、この骨格を有する同族体が数多く報告されており、そのいずれもが有用な生物活性を示すことから、近年、多くの研究者により合成研究が行われている。我々は、これまでに報告されたbicyclo[3.3.1]nonane骨格の構築手法とはまったく異なるアプローチでbicyclo[3.3.1]nonane骨格の構築に成功した。我々は、光学活性なtricyclo[4.4.0.05,7]decene誘導体が触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応により構築できることを報告していることから、tricyclo[4.4.0.05,7]decene誘導体のbicyclo[3.3.1]nonane誘導体への変換を検討した。今回、tricyclo[4.4.0.05,7]decene誘導体をルイス酸により活性化すると、分子内に導入したベンジルカーボネートが分子内でtricyclo[4.4.0.05,7]decene誘導体のシクロプロパン部分と反応し、シクロプロパン環が位置選択的に開裂することによりbicyclo[3.3.1]nonane誘導体が93％の高収率で生成することを見出した。生成物はC9位に酸素官能基を有していることから、bicyclo[3.3.1]nonanone誘導体に変換可能であり、また、橋頭位へのプレニル基の導入が報告されていること、基質であるtricyclo[4.4.0.05,7]decene誘導体は光学活性体での構築が可能であることから、本手法はHyperforinの不斉全合成に展開可能であると期待される。さらに、分子内シクロプロパン化反応により、メトキシ基をシクロプロパン環上に有するtricyclo[4.4.0.05,7]decene誘導体の構築にも成功し、それがブレンステッド酸、もしくはルイス酸により開環し、bicyclo[3.3.1]nonanone誘導体を容易に与えることを見出した。この手法はより効率的なbicyclo[3.3.1]nonanone誘導体構築法として期待されるので、今後、継続的に検討する。

不斉誘起反応は新たな不斉中心を構築する手法として重要である。我々は、ケイ素架橋型反応が立体的に混んでいる面から優先的にジアステレオ選択的反応を起こし得ることに着目し、ケイ素架橋型分子内求核付加反応を世界で初めて開発した。これはアルドールの水酸基をヨードメチルジメチルシリル化した後にt-BuLiで処理して発生させたケイ素架橋型のアニオンを分子内のカルボニル基に求核付加させ、不斉３級アルコールを構築する新手法である。この手法によりTaxolのC1位の不斉３級アルコール部位の構築に成功し、玉尾酸化を経てキラルなA環部位の合成を達成した。また、同時に基質のエノラートが分子内でヨードメチルジメチルシリル基に高収率で反応することも世界で初めて見出した。　また、当研究室において創製したキラルビルディングブロックスを活用する研究として、すでに報告済みのキラルビルディングブロックと触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応により得たキラルビルディングブロックを結合し、分子内アルドール反応により3環性化合物とした後、脱水し、ケトンへの1,2付加によるイソプロペニル基の導入後、水素添加により末端アルケンの選択的還元と同時に保護基の除去、脱水反応、酸性条件下における二重結合を異性化し、共役ジエンを得た。続いて、ケトンの隣接位にメトキシカルボニル基を導入し、さらにヨードメチル基を導入後、SmI2による環拡大反応により7員環を構築、二重結合を導入して、トリエンを得た。最後に、Sniderらの手法に従い、ケトン及びエステルの還元、続いて一級水酸基のみを選択的に酸化してNGF合成促進物質である(+)-allocyathin B2の初のエナンチオ選択的全合成に成功した。

我々は、新しい不斉リガンドの設計と合成に基づく高エナンチオ選択的な野崎―檜山アリル化反応の開発に成功し、幅広い基質に対して適用できることを報告している。そこで我々は、次に触媒的不斉野崎ー檜山プロパルギル化について検討した。その結果、好結果を得たのでここに報告する。まず、野崎―檜山アリル化反応に用いた不斉リガンドを用い、ベンズアルデヒドとプロパルギルブロミドの反応を試みた。その結果、18時間で反応は終了し、Ｓ体の生成物が28%eeで80%の収率で得られた。このエナンチオ選択性はアリル化反応のエナンチオ選択性と逆である点が興味深い。また、この反応においては副生が予想されたアレニルアルコールはまったく生成しなかった。不斉リガンドのオキサゾリン環上の置換基、反応溶媒、の検討、種々のアルデヒドとの反応を行った。その結果オキサゾリン上の置換基がt-Bu、溶媒がDMEのとき、pivalaldehyde ではエナンチオ選択性は98%eeまで上昇した。この反応においては、アレニルアルコールはまったく生成しなかった。オキサゾリン上の置換基との立体反発から、アレニル基はアピカル位を占める傾向があり、オキサゾリン上の置換基が小さいときはアルデヒドがエクアトリアル位に配位しやすい。したがって、オキサゾリン置換基からの不斉誘起によりアルデヒドのＳｉ面での反応が有利となる。一方、オキサゾリン上の置換基が大きいときは立体反発からアルデヒドがエクアトリアル位に配位しにくく、アピカル位で配位するため、Ｒｅ面での反応が有利である。この仮設は得られた結果をうまく説明できる。以上まとめると、野崎―檜山プロパルギル化のエナンチオ選択性は、リガンドのチューニングにより変化させ得ることがわかった。そして、その変化を説明できるモデルを提案できた。今後、他の野崎―檜山反応についても検討を進める予定である。

アセト酢酸エステルのジアニオンとヨード環状硫酸エステルの反応を検討した。これまでにカップリング体が得られない原因として、ハロゲンー金属交換とそれに続くβ脱離がカップリングに優先して起こっている可能性が考えられた。そこで、ジアニオンをハロゲンー金属交換を起こしにくいとされる銅試薬に変換し、反応を検討した。また、Cu(I) イオンの存在下におけるジアニオンの反応、カウンターカチオンを希土類金属イオンに変えた、より反応性の高いジアニオン種の検討、を行った。しかしながら、いずれの場合も原料の消失は認められるものの、カップリング体は得られなかった。このことからヨード環状硫酸エステルはカップリング反応には不適で、有機合成化学的に用途の広いエポキシドへ変換し、応用することが適切であることが判明した。また、これまでにアセト酢酸エステルのジアニオンとエピブロモヒドリンの反応により、2-アルキリデンTHF誘導体のワンポット合成に成功している。2-アルキリデンTHF誘導体は、そのアリルーアルケニル構造からClaisen転位により、シクロヘプタノン誘導体に変換できると期待された。光学活性なシクロヘプタノン誘導体はアルツハイマー病治療薬のリード化合物として期待されているエリナシン類の共通中間体として有用である。そこで、光学活性なエピブロモヒドリンを用い光学活性な2-アルキリデンTHF誘導体を合成し、研究計画にあるような解決策の下、Claisen転位を検討した。しかしながら、基質はpush-pullアルケンの構造を有するため、アルケンのシスートランス異性化の制御が難しく、立体選択的な転位反応の実現は困難であることがわかった。そこで、エリナシン類の共通中間体に変換可能なキラルビルディングブロックスの構築法として、メゾ-２-アルコキシメチル-２-メチル-１，３-シクロヘプタジオンの不斉触媒による不斉還元を検討した。その結果、パン酵母を用いた不斉還元により、収率90％、99％以上のエナンチオ選択性でモノ還元体が、また、ＣＢＳ触媒を用いた不斉還元により、同様の収率、エナンチオ選択性でジオールが得られることがわかった。また、基質として５員環、８員環も同様な結果を与えることもわかり、現在報文を作成中である。

C1,2位間での分子内ピナコールカップリングを効率的なＢ環構築法として確立するための具体策として、反応を効率良く進める試薬の検討と反応基質の構造最適化を行った。試薬については、これまでに比較的好結果を与えているSmI2、低原子価チタンに焦点を絞り検討を重ねた。反応基質の構造最適化については、分子モデリングによる考察からC9,10位の水酸基の有無、それらの保護基の選択が環化の効率にどのような影響を与えるかを検討した。前者については、C9位に水酸基を導入し水酸基をMOM基で保護した基質1a、C9,10位に水酸基を導入し水酸基をイソプロピリデン基で保護することにより反応点の接近を期待した基質1bのピナコールカップリングを検討した。その結果、基質1aではSmI2を用いたときに収率20％、低原子価チタンを用いたときに収率23％で閉環体が得られた。基質1aのC環部分をシクロヘキサン環に置き換えた基質を別途合成し、そのピナコールカップリングにについても検討したが、閉環体の収率は17％であった。また、基質1bのピナコールカップリングの場合は、低原子化チタンを用いたときにのみ環化体が収率20％で得られた。これらの結果から、C1,2位間でのピナコールカップリングの効率とC9,10位の水酸基の有無などの立体構造との相関関係はさほど大きくないと推測される。また、この反応では副生成物としてカルボニル基の還元体、特にアルデヒドの還元体がどの場合においても多く観察された事から、ケトン部分の一電子還元が比較的遅いと考えられる。そこで現在、更なる環化収率の向上を目指し、ケトンに試薬を誘引する効果、および試薬によりカルボニル基同士を接近させる効果を期待して、ケトン付近に水酸基を導入した基質の合成とそのピナコールカップリングを検討中である。

　我々はアセト酢酸エステルジアニオン1がエピブロモヒドリン誘導体と反応し、テトラヒドロフラン（THF）、ピラン（THP）誘導体をワンポットで高選択的に与えることを見い出したが、今回、その反応経路を明らかにし、光学活性な生成物も入手容易な出発原料から純度よく得られることが判明したので報告した。　一方、D-マンニトールより二工程で得られる（R）-イソプロピリデングリセルアルデヒドから出発して、数工程で（R，E）-2-hydroxy-5-methoxybenzyloxy-3-penten-1-ol 2を得た。このジオール体を用い、まず、環状硫酸エステルの合成を検討した。SO2Cl2を種々の塩基存在下に2に反応させ、環状硫酸エステルの合成を試みたが、（E）-4，5-dichloro-1-methoxybenzyloxy-2-pentene 3 が得られるのみであった。また、SOCl2を2に作用させ、環状亜硫酸エステル4とした後、酸化する方法も試みたが、基質が分解するのみで環状硫酸エステルは得られなかった。3を1と反応させてみたが、脱離反応が優先し、（E）-2-chloro-5-methoxybenzyloxy-1，2-pentadiene 5が得られたのみであった。この脱離反応が優先した原因は一級脱離基の脱離能が低いためと考え、2の水酸基を別の脱離基に変換し反応を行った。二級水酸基はアリルアルコールであるため反応性が高く、スルホン酸エステルなどでは反応性が高すぎ、生成物を単離できなかったので、より脱離能の低いフェニルエーテルへと変換し、一級の水酸基はブロモ体に変換した。このようにして得た反応基質を1と反応させたが、5と同様なジエン体が得られるのみで、所望のTHF誘導体は得られなかった。現在は、1の代わりに（E）-4，5-epoxy-2-pentenol誘導体をジアニオンと反応させた後、脱水させ、段階的に所望のアリルビニルエーテルを含むTHF誘導体の調製を検討中である。

　ustiloxin の全合成に利用できる光学活性α-アミノ-β-アリールオキシカルボン酸の合成法として、三置換エポキシカルボン酸エステルのフェノールによる開環、引き続き行う Mitsunobu 反応による光学活性α-アミノ-β-アリールオキシカルボン酸誘導体の立体選択的合成について検討した。原料として用いるエポキシドは、対応する三置換アルケンから合成をスタートし、AD mix を用いる不斉ジヒドロキシ化、スルホン酸エステル化、塩基処理を行うことにより合成できた。この際、懸念されたエピメリ化はほとんど観察されなかった。得られたエポキシドは、酸性条件下フェノール類と反応させると、位置選択的に開環し、光学活性βーアリールオキシーαーヒドロキシエステルを与えたが、基質構造の変化により開環の位置選択性、収率が大きく変化した。また、用いるフェノールによっては反応条件で保護基の離脱等が併発し、所望の生成物を与えないことが分かった。この反応で得られたアルコールは、引き続きアジ化水素を用いる Mitsunobu 反応によりアジド基を立体反転を伴って好収率で導入できることを確認できたが、エポキシドとフェノールによってこの部分構造を構築する方法には上記の点で問題があることが分かった。　また、四置換アルケンとフェノールの反応によるα-アミノ-β-アリールオキシカルボン酸の合成も検討した。この検討において三置換アルケンの選択的ブロモ化による四置換ブロモアルケンの選択的合成に成功し報告したが、フェノールの四置換アルケンへの付加反応は効率良く進行しなかった。　そこで、この部分構造の新規合成法として、芳香族ハロゲン化物とアルコールの求核置換反応について検討した。芳香環上での求核置換反応は通常の条件では進行しないため、Pdなどの遷移金属を用いて行うが、この場合、アルコールが三級アルコールであるため、強塩基性条件下、長時間反応を行う必要があり、本化合物の合成を行う上で適当な反応条件ではない。そこで、オルトフルオロニトロベンゼンがアルコールと求核置換反応を起こすことに着目し、三級アルコールを用いて反応を行ったところ、KHMDSを用いると速やかに求核置換反応が進行し、所望の生成物を与えることが確認された。

　入手容易な出発原料から Sharpless の不斉エポキシ化反応、二酸化セレンによる位置選択的アリル位酸化を利用し、高収率で光学活性エポキシアリルトリメチルシランを合成した。その立体選択的閉環反応を鍵反応とし、引き続き二酸化セレンによる生成物の立体選択的なアリル位の酸化、四酸化オスミウムを利用したエキソメチレンの立体選択的ジオール化を行うことにより光学活性なタキソールＣ環部分の合成に13 工程、総収率 16 ％で成功した。合成した化合物に存在する不斉炭素の絶対配置は、Ｘ線結晶構造解析により正しく構築されたことを確認できた。光学活性なタキソールＣ環部分の合成と並行して、モデル化合物を用いた生合成経路類似の渡環反応による A、B 環構築を計画し、渡環反応のためのモデル化合物を合成する目的で然るべきフラグメントのカップリングを行ったが、種々の条件を検討したにも関わらず、フラグメントのアルケニルブロミドのリチオ化が困難であった。そこで分子内のエーテル結合によるアルケニルリチウムの安定化を期待できる基質を代わりとして用いたところリチオ体は速やかに生成し、反応付加体を立体選択的に与えることを見いだした。優先的に生成したジアステレオマーは、Felkin-Anh モデルにおける考察から所望の立体配置を有すると考えている。この付加体より数工程を経て、合成計画上の重要中間体であるジアルデヒドへの変換に成功した。またそのマクマリーカップリングにより、タキソールA, B環部分に対応する十員環の構築に成功したことも確認した。しかしながら、そのジアルデヒドを合成する際、MPM 基の脱保護、ジオールのジアルデヒドへの酸化が低収率であり、マクマリーカップリングの生成物から先の反応は未検討である。これは、アリルトリメチルシラン部分が容易に脱シリル化し、ジエン体を与えることに起因していることが判明したため、トリメチルシリル基を水素原子で置き換えた基質での検討を含め、改善を行い、今後、渡環反応の検討を行う予定である。

（E）-1-（4-Methoxybenzyloxy）-4-bromo-2,3-epoxy-3-methylbutane1とt-Butylacetoacetate/NaH, n-BuLiにより発生させたジアニオン２の反応を行ったところ、-40℃では、２はγ位でのみ１と反応し、原料は消失した。その後、その反応を室温に昇温し行ったところ、エステル基のα位での反応が引き続き進行し、閉環前の中間体（y.9%）、閉環体であるシクロヘキサノン誘導体（シス体（y.19%）、トランス体（y.47%））が得られた。この反応をLiClO4存在下で行うと生成物はトランス体のみ（y.89%）となることを見いだした。そこで他のエポキシブロミドを用いた場合についてこのワンポット反応を検討した。　Epibromohydrinと２の反応では、１種類のシクロヘキサン誘導体が56％の収率で得られた。LiCl存在下では収率68％、LiClO4存在下では収率94％となった。　（E）-1-benzyloxy-4-bromo-2,3-epoxylbutaneと２の反応では、対応するシクロヘキサノン誘導体が収率84％（トランス/シス＝1/1.6）で得られた。添加剤としてLiClO4を共存させると、トランス/シス＝8.4/1（r.t.）、トランス/シス＝16.5/1（-10℃）とトランス体の生成が優先した。他の添加剤、ZnCl2、MgBr2、Mg (ClO4)2は無効であった。ＨＭＰＡを加えた場合は、トランス/シス＝1/3.8、また反応時間を長くした場合（72h）は、トランス/シス＝1/2.6とシス体の生成が優先することが判明した。　（Z）-1-benzyloxy-4-bromo-2,3-epoxylbutaneと２の反応では、対応するシクロヘキサノン誘導体が収率69％（トランス/シス＝1/5.4、反応時間12h）、91％（トランス/シス＝1.6/1、反応時間72h）で得られ、反応時間を長くすると反応系中で生成物のepimerizationが進行することが示唆された。　これまでの結果から、このワンポット環化反応ではLiClO4の添加により種々のエポキシブロミド誘導体を用いても高収率で対応するシクロヘキサノン誘導体が得られることが明らかとなった。基質によっては反応系中で生成物のepimerizationが確認されたが、その不斉点が消失する変換反応を組み込むことにより、このワンポット環化反応が光学活性シクロヘキサン誘導体の有力な合成法になり得ることを示すことができた。

　当研究室では癌治療薬として臨床的に使用されているタキソール類の全合成研究を行っている。そこで本研究では、そうしたテルペン系環状天然物の合成中間体として有用なシクロヘキサン誘導体をジアステレオ選択的に与え、かつ、不斉触媒を用いて反応を促進した場合、生成物を光学活性体として得ることのできるヒドロキサム酸誘導体の合成とその分子内 Diels-Alder 反応を試みた。　ジエノフィルとジエンを NーO 結合により一体化したヒドロキサム酸誘導体の分子内 Diels-Alder反応はこれまでに全く報告例がなく、不斉触媒に配位する部分と新たに不斉炭素が生じる部分が近接しているため効率的な不斉誘起が期待されること、生成物も新しいタイプの化合物であるためその化学反応性についても興味がもたれることから本研究を行った。まず、計画した化合物のジエン部分の合成を既存の方法により検討したが、ペンタジエノールの重合、異性体の副生が起こりやすく低収率であった。また、そのヒドロキサム酸誘導体への変換においては、懸念していたLossen型の転移反応が併発し、アミン体の副生が認められた。低収率ながら得られたヒドロキサム酸誘導体を用いて分子内Diels-Alder反応を行ってみたが、分解が観察されたのみで環化生成物は得られなかった。分解生成物の構造解析からこの分解は、加温によりLossen型の転移反応が起こったためと推測されたため、現在、この分解反応を抑えるため、低温でルイス酸触媒存在下に反応を行うことを検討中である。基質の合成については、特にヒドロキサム酸誘導体の炭素ー酸素結合形成反応において、Lossen型の転移反応を進行させない条件下で行える反応の選択が必要である。そこで、温和な条件下にヒドロキサム酸誘導体の炭素ー酸素結合形成反応を行いうる光延反応を利用した合成ルートを検討中である。