山内 兄人 (ヤマノウチ コレヒト)

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所属

人間科学学術院

職名

名誉教授

ホームページ

http://www.f.waseda.jp/hedgehog/

学位 【 表示 / 非表示

  • 順天堂大学医学部   医学博士

経歴 【 表示 / 非表示

  • 1992年
    -
    継続中

    prfofessor

  • 1987年
    -
    継続中

    早稲田大学人間科学部助教授・教授   School of Human Sciences

  • 1987年
    -
    1992年

    早稲田大学   人間科学学術院

  • 1972年
    -
    1987年

    順天堂大学医学部第二解剖 助手・講師   Faculty of Medicine

  • 1972年
    -
    1987年

    Dept. of Anatomy, Juntendo University School of Medicine Research Associate

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研究分野 【 表示 / 非表示

  • 形態、構造

研究キーワード 【 表示 / 非表示

  • 神経内分泌学

  • Neuroendocrinology

書籍等出版物 【 表示 / 非表示

  • 母性をめぐる生物学―ねずみから学ぶ(齋藤徹編)

    アドスリー  2012年

  • 「環境」人間科学(根ヶ山光一、中島義明編)

    朝倉書店  2008年

  • 性差の人間科学

    コロナ社  2008年 ISBN: 9784339077896

  • ホルモンの人間科学

    コロナ社  2006年

  • 脳の性分化

    裳華房  2006年 ISBN: 4785359137

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Misc 【 表示 / 非表示

  • Synthesis and bioassay of a boron-dipyrromethene derivative of estradiol for fluorescence imaging in vivo

    Mayumi Okamoto, Shun Kobayashi, Hiroshi Ikeuchi, Shunji Yamada, Korehito Yamanouchi, Kazumichi Nagasawa, Shun Maekawa, Takashi Kato, Isao Shimizu

    STEROIDS   77 ( 8-9 ) 845 - 849  2012年07月

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    C7 alpha-substituted estradiols bind to estrogen receptors in cell nuclei, yet these derivatives remain little used in bioimaging. Here, we describe a fluorescent derivative of estradiol (E2) with a boron-dipyrromethene (BODIPY) moiety attached to C7 alpha, synthesized by olefin metathesis reaction of 7 alpha-allylestradiol and 9-decenyl-BODIPY. In ovariectomized rats and non-ovariectomized mice, E2-BODIPY promoted the growth of uterine tissue similar to the effect of estradiol. Twenty-four hours after subcutaneous injection of E2-BODIPY in non-ovariectomized mice, we observed fluorescence of E2-BODIPY in the nuclei of uterine epithelial cells. Our findings suggest that fluorescence microscopy can localize this derivative in E2-responsive cells during normal development and tumorigenesis in vivo. (c) 2012 Elsevier Inc. All rights reserved.

    DOI

  • Synthesis and bioassay of a boron-dipyrromethene derivative of estradiol for fluorescence imaging in vivo

    Mayumi Okamoto, Shun Kobayashi, Hiroshi Ikeuchi, Shunji Yamada, Korehito Yamanouchi, Kazumichi Nagasawa, Shun Maekawa, Takashi Kato, Isao Shimizu

    STEROIDS   77 ( 8-9 ) 845 - 849  2012年07月

     概要を見る

    C7 alpha-substituted estradiols bind to estrogen receptors in cell nuclei, yet these derivatives remain little used in bioimaging. Here, we describe a fluorescent derivative of estradiol (E2) with a boron-dipyrromethene (BODIPY) moiety attached to C7 alpha, synthesized by olefin metathesis reaction of 7 alpha-allylestradiol and 9-decenyl-BODIPY. In ovariectomized rats and non-ovariectomized mice, E2-BODIPY promoted the growth of uterine tissue similar to the effect of estradiol. Twenty-four hours after subcutaneous injection of E2-BODIPY in non-ovariectomized mice, we observed fluorescence of E2-BODIPY in the nuclei of uterine epithelial cells. Our findings suggest that fluorescence microscopy can localize this derivative in E2-responsive cells during normal development and tumorigenesis in vivo. (c) 2012 Elsevier Inc. All rights reserved.

    DOI

  • Defeminization of brain functions by a single injection ofestrogen receptor α or β agonist in neonatal female rats

    Moeko Kanaya, Korehito Yamanouchi

    Neuroendocorinology   95 ( 4 ) 297 - 304  2012年

     概要を見る

    Sexual differentiation of brain function is regulated by estrogen in the perinatal period of rodents. However, the role of the estrogen receptor subtypes ER alpha and ER beta is still in question. Accordingly, the effects of neonatal treatment with the ERa agonist propyl pyrazole trio! (PPT) or the ER beta agonist diarylpropionitrile (DPN) on female reproductive functions were investigated in rats. Female rats were injected subcutaneously with 100-500 mu g/10 g body weight (b.w.) PPT or DPN, 100 mu g/10 g b.w. estradiol (E-2), or saline at day 5 (birth day = day 1), and then vaginal opening and vaginal smears were examined. On day 60, their ovaries were removed and lordosis behavior was observed after subcutaneous implantation of a silicon tube containing E-2. As a result, in most PPT and all E-2 rats, vaginal opening was advanced and an irregular estrous cycle was observed. In contrast, in most rats of the DPN groups, vaginal opening was comparable to that of the control and there was a regular estrous cycle. Lordosis tests revealed that the mean lordosis quotients (LQs) in the 250- and 500-mu g PPT groups was lower than in the saline group, but higher than in the E-2 group. Mean LQs in all DPN groups were comparable to those in the saline group. These results suggest that ER alpha plays a major role in masculinization of the system regulating the estrous cycle in the rat brain. In behavioral defeminization of the lordosis-regulation system, ERa was also found to be the main target of estrogen. Copyright (C) 2012S. Karger AG, Basel

    DOI PubMed

  • Defeminization of Brain Functions by a Single Injection of Estrogen Receptor alpha or beta Agonist in Neonatal Female Rats

    Moeko Kanaya, Korehito Yamanouchi

    NEUROENDOCRINOLOGY   95 ( 4 ) 297 - 304  2012年

     概要を見る

    Sexual differentiation of brain function is regulated by estrogen in the perinatal period of rodents. However, the role of the estrogen receptor subtypes ER alpha and ER beta is still in question. Accordingly, the effects of neonatal treatment with the ERa agonist propyl pyrazole trio! (PPT) or the ER beta agonist diarylpropionitrile (DPN) on female reproductive functions were investigated in rats. Female rats were injected subcutaneously with 100-500 mu g/10 g body weight (b.w.) PPT or DPN, 100 mu g/10 g b.w. estradiol (E-2), or saline at day 5 (birth day = day 1), and then vaginal opening and vaginal smears were examined. On day 60, their ovaries were removed and lordosis behavior was observed after subcutaneous implantation of a silicon tube containing E-2. As a result, in most PPT and all E-2 rats, vaginal opening was advanced and an irregular estrous cycle was observed. In contrast, in most rats of the DPN groups, vaginal opening was comparable to that of the control and there was a regular estrous cycle. Lordosis tests revealed that the mean lordosis quotients (LQs) in the 250- and 500-mu g PPT groups was lower than in the saline group, but higher than in the E-2 group. Mean LQs in all DPN groups were comparable to those in the saline group. These results suggest that ER alpha plays a major role in masculinization of the system regulating the estrous cycle in the rat brain. In behavioral defeminization of the lordosis-regulation system, ERa was also found to be the main target of estrogen. Copyright (C) 2012S. Karger AG, Basel

    DOI PubMed

  • Acceleration of irregular estrous cycle in forced running by midbrain raphe lesions in female rats

    Hideo Shimizu, Korehito Yamanouchi

    Neuroscience Letters   495 ( 3 ) 192 - 195  2011年05月

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    It is known that over-exercise or forced running interrupts the regular ovulatory (estrous) cycle in female mammals, including women. The serotonin content of the brain changes under stress conditions. In this experiment, radiofrequency lesions were made in the dorsal (DRL) or median (MRL) raphe nuclei of the midbrain, in which serotonergic neurons are abundant, and changes in the estrous cycle with forced running using an electric-motor running wheel were examined in female rats. Through the tests, the estrous cycle was checked by taking vaginal smears. Female rats with a regular 4-day estrous cycle were forced to run in the wheel for 30. min daily over 15 days. As a result, 27.3% of the control and 30.0% of the sham-operated rats showed an irregular estrous cycle. In contrast, 100% of the DRL and 87.5% of the MRL rats showed an irregular cycle (P&lt
    0.05 vs. control and sham). Statistical analysis revealed that the median onset day of an irregular cycle was in excess of 15 days in both the control and sham groups. In the DRL and MRL groups, the median onset days of the irregular cycle were day 5 and 3, respectively, being shorter than those in control and sham groups (P&lt
    0.01). These results indicate that the dorsal and median raphe nuclei play an important role in preventing the effect of stress conditions in the ovulatory system in female rats. © 2011 Elsevier Ireland Ltd.

    DOI PubMed

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共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 / 非表示

  • 植物含有エストロゲン様物質の作用

  • 脳の左右差

  • 脳の性差

  • 生殖機能の神経制御機構

  • 中枢神経系における性殖行動制御

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講演・口頭発表等 【 表示 / 非表示

  • 視床下部腹内側核左側破壊による右側エストロゲンα受容体免疫陽性細胞数の変化、

    動物学会第81回大会  

    発表年月: 2012年

  • 視床下部腹内側部片側破壊による反対側におけるエストロゲン受容体α免疫陽性細胞数の増加

    第39回日本神経内分泌学会  

    発表年月: 2012年

  • 雄ラットのロードーシス発現に対する新生期中隔破壊効果動

    動物学会第83回大会  

    発表年月: 2012年

  • 卵巣除去ラット視床下部腹内側片側破壊による反対側ERα免疫陽性細胞数、mRNA量の増加

    動物学会第83回大会  

    発表年月: 2012年

  • 第35回日本神経科学会大会  

    発表年月: 2012年

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特定課題研究 【 表示 / 非表示

  • 生殖機能制御およびその性分化におけるセロトニン神経とエストロゲン受容体

    2008年  

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    1.前脳に対する中脳縫線核セロトニン神経投射の量的解析 前脳の排卵、母性行動、雄性行動制御の中心である視索前野(POA)、ロードーシス抑制に関わる外側中隔(LS)、ロードーシス促進に関わる視床下部腹内側核(VMH)に投射する中脳背側縫線核(DR)と正中縫線核(MR)のセロトニン神経細胞数を明らかにするために、去勢雌ラットのそれぞれの部位の右側に逆行性神経トレーサーであるフルオロゴールド(FG)を注入た。凍結切片にFGとセロトニンの二重免疫染色を施し、DRとMRの二重免疫陽性神経細胞数を測定した。その結果、VMHとPOAはDRの反対側から、MRは両側から投射が多いこと、LSは主にMRから投射があることが明らかになった(Neurosci. Res.61(2) 207-218, 2008)。2.視床下部内エストロゲンα受容体発現細胞量の解析 視床下部内のエストロゲン受容体に関しては、排卵と生殖行動に重要とされるα受容体(ERα)の発現細胞数を免疫組織学的に雌雄ラットで調べた。その結果、雌では排卵周期に重要な、VMH、弓状核(ARV)、視索前野前脳室周囲核(AVPvN)、LS, 中脳中心灰白質(MCG)の順でERα免疫陽性細胞数(密度)が多く、雌雄差はVMH雌が大きかった(Soc.for Behav. Neuroendocrinol. 12th Annual meeting, Netherland, July 7-10, 2008 Abstract p.98)現在投稿準備中である。3.セロトニン神経のER発現に対する影響セロトニン神経がERαの発現にどのような影響をもつか、卵巣除去ラットDRを破壊し免疫組織化学的にERα免疫陽性細胞数を計測している。DR破壊するとVMHの免疫陽性細胞数が増加する傾向が見られているが、まだ実験途上で、例数を増やしているところである。

  • 脳の性分化に対する植物含有エストロゲン様物質の影響

    2004年  

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    1.脳の性分化にたいする新生期ゲニステイン投与効果: 大豆に含まれるエストロゲン作用物質であるゲニステイン(GS)やダイゼイン(DZ)がラットの脳の性分化に影響を及ぼすかどうかみるため、出生5日間毎日1mgを雌ラットに投与して,膣開口日、膣スメアーによる性周期の確認,卵巣の黄体形成、および、雌型性行動であるロードーシスの発現程度を調べた。対照群として、オイルまたは100μgエストラディオール(E2)を投与した。その結果、E2投与ラットの膣開口日ははやまり、性周期は消失した。また,卵巣は小さくなり黄体が見られなくなった。GS投与雌ラットもE2群と同様に膣開口は早まり、性周期が見られず,小さくなった卵巣に黄体がみられなかった。一方、DZ投与群は,オイル投与対照群と同程度で影響は見られなかった。また、E2投与雌はロードーシスの強さが低下した。GS群は対照群より低い値を示したが、E2ほど大きな低下はみられなかった。DZ群は正常であった。したがって、ゲニステインはラットの脳の性分化にエストラジオールより強くはないが、同様の作用をもつことが示された。2.脳の性分化に対する新生期クメステロール投与効果:クローバに含まれるクメステロール((COM)の脳の性分化への影響を1とほぼ同じ方法で調べた。COM投与はGS投与とは異なり、連日投与ではなく、1mgと3mgを出生5日目のみ1回投与をおこなった。その結果、1mgまたはCOE投与で、E2と同じく、排卵周期が消失し,卵巣には黄体が無かった。ロードーシスに関しては、1mgCOEはほとんど影響がなかったが、3mgCOE群はE2群とほぼ同じ程度に低下した。したがって、クメステロールも脳の雄性化を引き起こす能力があり,ゲニステインより効果が強いことが示された。

  • 脳の性分化における性行動抑制神経機構の役割解明

    2002年  

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    1.雌雄ラットの中脳中心灰白質に逆行性トレサ-を注入し、外側中隔中間部の逆行性トレーサー陽性細胞の数を測定した。その結果、雄に比べて、雌において多くみられた。ロードーシス抑制神経細胞の数が雌のほうが多いことを示すものである。2. 雌雄生殖腺除去ラットにおいて、エストロゲンα受容体またはβ受容体の二重免疫染色を行い、中隔外側部の神経細胞におけるエストロゲンの受容体の発現を調べた結果、中隔外側部においては、β受容体含有細胞のほうがα受容体含有細胞より有意に多く、また、どちらもエストロゲンの有無には影響されなかった。対照部位として同様の染色を行った視索前野では、α受容体もβ受容体もあり、α受容体陽性細胞数はエストロゲンがないほうが多かったがβ受容体陽性細胞は変りがなかった。1.と同様な操作を基盤に、逆行性トレ-サ-とβ受容体二重染色を行った結果、二重染色陽性細胞数の逆行性トレーサ陽性細胞総数に対する割合は雌雄とも20パーセント以下で、有意な違いはなかった。3. 外側中隔に存在すると考えられる、GABA,ニューロテンシン、NPY,エンケファリン、などの神経伝達物質の分布を免疫組織化学法で調べた。ニューロテンシン、GABA外側中隔に多量に見られた。また、エンケファリンがある程度見られた。4. ロードーシス抑制力をもつセロトニン神経に関しては、雄雄ラットの前脳におけるセロトニン量を測定した結果、中隔、視索前野、視床下部腹内側核などロードーシス制御に関わるところのセロトニン量は雌のほうが多いことが示された。5. 母性行動の制御に関して、分娩直後の、セロトニンニューロンを多量にもつ正中縫線核の破壊及び腹側部切断がリトリービングやリッキングを強く抑制することから、正中縫線核の重要性が示唆され、論文が国際誌に受理されている。これは母性行動神経機構の性分化を探る基礎データとなる。

  • 中枢神経系による生殖制御とその性分化におけるセロトニンニューロンの役割

    2000年  

     概要を見る

     セロトニン神経系は排卵から性行動にいたるあらゆる生殖機能に影響をもつ。本研究ではセロトニン神経細胞を豊富に含む背側縫線核がラットにおける排卵にどのよう役割をもつか、また雌特有の性行動であるロードーシス制御においてエストロゲンとどのような関係にあるか明らかにした。 1.背側縫線核の排卵制御における役割:排卵前日に背側縫線核を破壊したり、セロトニン受容体の拮抗在や作動剤を投与して排卵に対する影響を見た。その結果、背側縫線核を排卵前日の午前中に高周波破壊すると排卵が阻害され、排卵に必用なLHのサージの消失が見られた。また、セロトニンの2A/2C受容体の拮抗であるmianserinを投与しても排卵の抑制が見られた。背側縫線核を排卵前日の午前中に破壊しても、夕刻にセロトニンの2A/2C受容体の作動剤であるDOIを投与すると排卵が回復することも示された。これらの結果から背側縫線核は雌ラットにおける自然排卵制御に不可欠であり、2A/2Cセロトニン受容体を介してその機能を果たしていることが明らかになった(Neurosci. Res. 35, 291-298, 1999)。 2.ロードーシス制御における背側縫線核に対するエストロゲンの影響:背側縫線核はロードーシスの発現に抑制的に働いていることが明らかになっている。また、中隔においても強力な抑制作用がみられることが知られている。雌ラットの背側縫線核か中隔にガイドチューブを移植し、エストロゲンを詰めたチューブを一定時間挿入して、雌の性行動の発現を調べた。その結果、中隔にエストロゲンを入れるとロードーシスの促進が見られたが、背側縫線核に入れても影響はなかった。この結果から、中隔のロードーシス抑制力はエストロゲンで直接解除されるが、背側縫線核の抑制力は直接解除されないことが明らかとなった。したがって、背側縫線核の抑制力のはエストロゲンによって間接的に解除されるか、性ホルモン以外のファクターにより影響を受けるものと考えられる(Neuroendocrinology, 69, 446-452, 1999)。

  • 脊髄と前脳における勃起機能の性分化解明

    1998年  

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    ラットの勃起は亀頭のカップ状の変化(亀頭勃起)と陰茎体の反り返り(フリップ、陰茎体勃起)よりなる。ラットの場合は海綿体基部にある球海綿体筋と坐骨海綿体筋に神経を脊髄の球海綿体脊髄核と背外側核が重要な働きをしている。勃起はペニスの皮膚刺激により生じる反射勃起と、発情している雌の存在により生じる非接触性勃起があり、前者は脊髄の機能を中心として、後者は嗅覚-前脳を中心として制御されている。 ペニスや勃起を制御する機構は周生期のアンドロゲンの存在により、発達すると考えられている。本研究は妊娠ラットにアンドロゲンを投与し、さらに生れた雌ラットにアンドロゲンを投与することでペニスを形成させ、勃起機能をはかることで、勃起に関わる末梢器官と中枢神経系の性分化を解明したものである。 妊娠14日目から21日まで1mg,2mgまたは3mgのTestosterone Propionate(TP)を投与し、出生後の雌ラットに出生日から1日おきに8日まで0.5 mgを投与した結果、3mg投与群のすべての雌には雄に近いペニスが形成され、脊髄の球海綿体脊髄核は雄に近いものであった。しかし、2mg投与の雌では30%が正常に近いペニスをもち、残りは不完全なペニスであった。1mgではすべてが不完全なペニスをもっていた。反射勃起は投与アンドロゲン量の増加にともない発現が強まり、非接触性勃起は1mgですでに雄と同じレベルに達し、3mgでも同程度であった。これは、非接触性勃起に必要な脳の機能は1mgTPで発達するが、反射勃起に必要な脊髄の機能は3mgTPを必要とすることを示すが、後者に関してはペニスの発達の度合いを考えると、脊髄のメカニズムも1mgで完成されている可能性は否定できない。この点をさらに明らかにする必要がある。

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