2022/06/27 更新

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ハラ タイチ
原 太一
所属
人間科学学術院 人間科学部
職名
教授

兼担

  • 人間科学学術院   人間科学部通信課程

  • 人間科学学術院   大学院人間科学研究科

学歴

  • 2000年04月
    -
    2004年03月

    九州大学   大学院医学系学府   分子常態医学専攻博士課程  

  • 1998年04月
    -
    2000年03月

    九州大学   大学院生物資源環境科学研究科   遺伝子資源工学専攻修士課程  

  • 1994年04月
    -
    1998年03月

    鹿児島大学   農学部   生物資源化学科  

学位

  • 九州大学   医学

  • Kyushu University   Ph.D in Medicine

経歴

  • 2017年04月
    -
    継続中

    早稲田大学   人間科学学術院   教授

  • 2010年10月
    -
    2017年03月

    群馬大学   生体調節研究所   准教授

  • 2009年02月
    -
    2010年09月

    University of Pennsylvania   日本学術振興会海外特別研究員

  • 2007年04月
    -
    2009年01月

    東京医科歯科大学   大学院医歯学総合研究科   助教

  • 2006年09月
    -
    2007年03月

    東京医科歯科大学   大学院医歯学総合研究科   助手

  • 2004年04月
    -
    2006年08月

    東京都臨床医学総合研究所   タンパク質代謝PT   研究員

  • 2003年04月
    -
    2004年03月

    日本学術振興会特別研究員   日本学術振興会特別研究員

  • 2003年04月
    -
    2004年03月

    日本学術振興会特別研究員   日本学術振興会特別研究員

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所属学協会

  •  
     
     

    日本フードファクター学会

  •  
     
     

    日本栄養・食糧学会

  •  
     
     

    日本農芸化学会

  •  
     
     

    日本動物細胞工学会

  •  
     
     

    日本分子生物学会

 

研究分野

  • 食品科学

研究キーワード

  • オートファジー

  • 応用健康科学

  • 機能性食品

  • 希少難病(CMT病、神経変性疾患など)

  • タンパク質品質管理機構

  • 食品科学

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論文

  • ZSWIM8 is a myogenic protein that partly prevents C2C12 differentiation

    Fumihiko Okumura, Nodoka Oki, Yuha Fujiki, Rio Ikuta, Kana Osaki, Shun Hamada, Kunio Nakatsukasa, Naoki Hisamoto, Taichi Hara, Takumi Kamura

    Sci Rep .   11(1):20880  2021年10月  [査読有り]

  • Electrolyzed Hydrogen Water Protects against Ethanol-Induced Cytotoxicity by Regulating Aldehyde Metabolism-Associated Enzymes in the Hepatic Cell Line HepG2.

    Satoshi Yano, Jinyun Wang, Shigeru Kabayama, Taichi Hara

    Antioxidants (Basel, Switzerland)   10 ( 5 )  2021年05月  [国際誌]

    担当区分:責任著者

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    Excessive alcohol consumption can cause multi-systemic diseases. Among them, alcoholic liver disease is the most frequent and serious disease. Electrolytic hydrogen water (EHW) is produced at the cathode during electrolysis of water and contains a large amount of molecular hydrogen and a low content of platinum nanoparticles with alkaline properties. In this study, we found that EHW inhibits ethanol-induced cytotoxicity by decreasing the intracellular acetaldehyde, a toxic substance produced by ethanol degradation, in hepatocyte cell lines HepG2. Analysis of the mechanism of action revealed that EHW inhibits the metabolism of ethanol to acetaldehyde by suppressing alcohol dehydrogenase. EHW also promotes the metabolism of acetaldehyde to acetic acid by activating aldehyde dehydrogenase, which plays to reduce aldehyde toxicity and intracellular reactive oxygen species in HepG2 cells. These functions were correlated with the concentration of molecular hydrogen in EHW, and were abolished by degassing treatment, suggesting that molecular hydrogen may contribute as a functional factor in the suppression of ethanol-induced hepatocellular damage. Furthermore, hydrogen water with high dissolved hydrogen molecule showed the same hepatocellular protective effect against ethanol as the EHW. These results suggest that EHW may be useful in the prevention of alcoholic liver disease.

    DOI PubMed

  • 植物由来微生物およびヒノキ樽に生息する微生物がもたらす自然発酵による食品の機能性とその実態

    本藤和彦, 馬場亜沙美, 原太一, 和泉達也, 吉田雄介

    New Food Industry   63 ( 2 ) 93 - 152  2021年02月  [査読有り]

  • Autophagy in Health and Food Science

    Satoshi Yano, Jinyun Wang, Taichi Hara

    Current Pharmacology Reports   6 ( 6 ) 335 - 345  2020年12月  [査読有り]

    担当区分:責任著者

    DOI

  • Identification of Dietary Phytochemicals Capable of Enhancing the Autophagy Flux in HeLa and Caco-2 Human Cell Lines

    Kohta Ohnishi, Satoshi Yano, Moe Fujimoto, Maiko Sakai, Erika Harumoto, Airi Furuichi, Masashi Masuda, Hirokazu Ohminami, Hisami Yamanaka-Okumura, Taichi Hara, Yutaka Taketani

    Antioxidants   9 ( 12 ) 1193 - 1193  2020年11月  [査読有り]  [国際誌]

    担当区分:責任著者

     概要を見る

    Autophagy is a major degradation system for intracellular macromolecules. Its decline with age or obesity is related to the onset and development of various intractable diseases. Although dietary phytochemicals are expected to enhance autophagy for preventive medicine, few studies have addressed their effects on the autophagy flux, which is the focus of the current study. Herein, 67 dietary phytochemicals were screened using a green fluorescent protein (GFP)-microtubule-associated protein light chain 3 (LC3)-red fluorescent protein (RFP)-LC3ΔG probe for the quantitative assessment of autophagic degradation. Among them, isorhamnetin, chrysoeriol, 2,2′,4′-trihydroxychalcone, and zerumbone enhanced the autophagy flux in HeLa cells. Meanwhile, analysis of the structure–activity relationships indicated that the 3′-methoxy-4′-hydroxy group on the B-ring in the flavone skeleton and an ortho-phenolic group on the chalcone B-ring were crucial for phytochemicals activities. These active compounds were also effective in colon carcinoma Caco-2 cells, and some of them increased the expression of p62 protein, a typical substrate of autophagic proteolysis, indicating that phytochemicals impact p62 levels in autophagy-dependent and/or -independent manners. In addition, these compounds were characterized by distinct modes of action. While isorhamnetin and chrysoeriol enhanced autophagy in an mTOR signaling-dependent manner, the actions of 2,2′,4′-trihydroxychalcone and zerumbone were independent of mTOR signaling. Hence, these dietary phytochemicals may prove effective as potential preventive or therapeutic strategies for lifestyle-related diseases.

    DOI PubMed

  • Bilberry Anthocyanins Ameliorate NAFLD by Improving Dyslipidemia and Gut Microbiome Dysbiosis.

    Nakano H, Wu S, Sakao K, Hara T, He J, Garcia S, Shetty K, Hou DX

      12 ( 11 ) 3252  2020年10月  [査読有り]

  • ヒト線維芽細胞の酸化ストレス障害およびコラーゲン遺伝子発現に及ぼす植物発酵液SWの影響

    矢野敏史, 及川哲志, 大畑佳久, 本藤和彦, 山下慎一郎, 鈴木直子, 原太一

    薬理と治療   48 ( 7 ) 1159 - 1165  2020年07月  [査読有り]

    担当区分:責任著者

  • 植物発酵液SWのメラニン産生抑制効果に関する研究

    及川哲志, 原太一

    薬理と治療   48 ( 7 ) 1151 - 1158  2020年07月  [査読有り]

    担当区分:責任著者

  • 酵母発酵にんにくのマウスの受精と初期胚発生に及ぼす影響の検討

    吉崎嘉一, 矢野敏史, 諸富勝成, 久保田拓海, 原太一

    薬理と治療   48 ( 7 ) 1145 - 1150  2020年07月  [査読有り]

    担当区分:責任著者

  • High-Fat Diet Enhances Working Memory in the Y-Maze Test in Male C57BL/6J Mice with Less Anxiety in the Elevated Plus Maze Test.

    Yoshizaki K, Asai M, Hara T

    Nutrients.   12 ( (7) ) 2036  2020年07月  [査読有り]

    担当区分:責任著者

  • 植物発酵液SW(低分子コラーゲン含有)の摂取が女性の美白・美肌に及ぼす影響と安全性の検証:非盲検試験

    本藤和彦, 山下慎一郎, 鈴木直子, 原太一, 和泉達也

    New Food Industry   62 ( 5 ) 311 - 324  2020年05月  [査読有り]

  • 栄養素応答シグナルmTORC2を介したリソソーム活性制御機構の解明

    坂井 麻衣子, 大西 康太, 増田 真志, 大南 博和, 奥村 仙示, 原 太一, 竹谷 豊

    日本栄養・食糧学会大会講演要旨集   74回   272 - 272  2020年04月

  • 新規機能性食品によるmTORC1シグナルに依存しないオートファジーの活性化機構と作用成分

    矢野 敏史, 山越 正汰, 太田 智絵, 宇都 拓洋, 坂井 麻衣子, 大西 康太, 原 太一

    日本栄養・食糧学会大会講演要旨集   74回   272 - 272  2020年04月

  • Isorhamnetin, a 3'-methoxylated flavonol, enhances the lysosomal proteolysis in J774.1 murine macrophages in a TFEB-independent manner

    Maiko Sakai, Kohta Ohnishi, Masashi Masuda, Hirokazu Ohminami, Hisami Yamanaka-Okumura, Taichi Hara, Yutaka Taketani

    Biosci Biotechnol Biochem.   84 ( (6) ) 1221 - 1231  2020年01月  [査読有り]

  • Rer1-mediated quality control system is required for neural stem cell maintenance during cerebral cortex development.

    Hara T, Maejima I, Akuzawa T, Hirai R, Kobayashi H, Tsukamoto S, Tsunoda M, Ono A, Yamakoshi S, Oikawa S, Sato K

    PLoS Genet.   14(9):e1007647.  2018年09月  [査読有り]

    DOI

  • Mutations in COA7 cause spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy.

    Yujiro Higuchi, Ryuta Okunushi, Taichi Hara, Akihiro Hashiguchi, Junhui Yuan, Akiko Yoshimura, Kei Murayama, Akira Ohtake, Masahiro Ando, Yu Hiramatsu, Satoshi Ishihara, Hajime Tanabe, Yuji Okamoto, Eiji Matsuura, Takehiro Ueda, Tatsushi Toda, Sumimasa Yamashita, Kenichiro Yamada, Takashi Koide, Hiroaki Yaguchi, Jun Mitsui, Hiroyuki Ishiura, Jun Yoshimura, Koichiro Doi, Shinichi Morishita, Ken Sato, Masanori Nakagawa, Masamitsu Yamaguchi, Shoji Tsuji, Hiroshi Takashima

    Brain : a journal of neurology   141 ( 6 ) 1622 - 1636  2018年06月  [査読有り]  [国際誌]

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    Several genes related to mitochondrial functions have been identified as causative genes of neuropathy or ataxia. Cytochrome c oxidase assembly factor 7 (COA7) may have a role in assembling mitochondrial respiratory chain complexes that function in oxidative phosphorylation. Here we identified four unrelated patients with recessive mutations in COA7 among a Japanese case series of 1396 patients with Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) or other inherited peripheral neuropathies, including complex forms of CMT. We also found that all four patients had characteristic neurological features of peripheral neuropathy and ataxia with cerebellar atrophy, and some patients showed leukoencephalopathy or spinal cord atrophy on MRI scans. Validated mutations were located at highly conserved residues among different species and segregated with the disease in each family. Nerve conduction studies showed axonal sensorimotor neuropathy. Sural nerve biopsies showed chronic axonal degeneration with a marked loss of large and medium myelinated fibres. An immunohistochemical assay with an anti-COA7 antibody in the sural nerve from the control patient showed the positive expression of COA7 in the cytoplasm of Schwann cells. We also observed mildly elevated serum creatine kinase levels in all patients and the presence of a few ragged-red fibres and some cytochrome c oxidase-negative fibres in a muscle biopsy obtained from one patient, which was suggestive of subclinical mitochondrial myopathy. Mitochondrial respiratory chain enzyme assay in skin fibroblasts from the three patients showed a definitive decrease in complex I or complex IV. Immunocytochemical analysis of subcellular localization in HeLa cells indicated that mutant COA7 proteins as well as wild-type COA7 were localized in mitochondria, which suggests that mutant COA7 does not affect the mitochondrial recruitment and may affect the stability or localization of COA7 interaction partners in the mitochondria. In addition, Drosophila COA7 (dCOA7) knockdown models showed rough eye phenotype, reduced lifespan, impaired locomotive ability and shortened synaptic branches of motor neurons. Our results suggest that loss-of-function COA7 mutation is responsible for the phenotype of the presented patients, and this new entity of disease would be referred to as spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy type 3.

    DOI PubMed

  • SFT-4/Surf4 control ER export of soluble cargo proteins and participate in ER exit site organization.

    Saegusa K, Sato M, Morooka N, Hara T, Sato K

    J Cell Biol.    2018年04月  [査読有り]

    DOI

  • Forced lipophagy reveals that lipid droplets are required for early embryonic development in mouse.

    Takayuki Tatsumi, Kaori Takayama, Shunsuke Ishii, Atsushi Yamamoto, Taichi Hara, Naojiro Minami, Naoyuki Miyasaka, Toshiro Kubota, Akira Matsuura, Eisuke Itakura, Satoshi Tsukamoto

    Development (Cambridge, England)   145 ( 4 )  2018年02月  [査読有り]  [国際誌]

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    Although autophagy is classically viewed as a non-selective degradation system, recent studies have revealed that various forms of selective autophagy also play crucial physiological roles. However, the induction of selective autophagy is not well understood. In this study, we established a forced selective autophagy system using a fusion of an autophagy adaptor and a substrate-binding protein. In both mammalian cells and fertilized mouse embryos, efficient forced lipophagy was induced by expression of a fusion of p62 (Sqstm1) and a lipid droplet (LD)-binding domain. In mouse embryos, induction of forced lipophagy caused a reduction in LD size and number, and decreased the triglyceride level throughout embryonic development, resulting in developmental retardation. Furthermore, lipophagy-induced embryos could eliminate excess LDs and were tolerant of lipotoxicity. Thus, by inducing forced lipophagy, expression of the p62 fusion protein generated LD-depleted cells, revealing an unexpected role of LD during preimplantation development.

    DOI PubMed

  • Systemic Analysis of Atg5-Null Mice Rescued from Neonatal Lethality by Transgenic ATG5 Expression in Neurons

    Saori R. Yoshii, Akiko Kuma, Takumi Akashi, Taichi Hara, Atsushi Yamamoto, Yoshitaka Kurikawa, Eisuke Itakura, Satoshi Tsukamoto, Hiroshi Shitara, Yoshinobu Eishi, Noboru Mizushima

    DEVELOPMENTAL CELL   39 ( 1 ) 116 - 130  2016年10月  [査読有り]

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    Autophagy is a cytoplasmic degradation system that is important for starvation adaptation and cellular quality control. Previously, we reported that Atg5-null mice are neonatal lethal; however, the exact cause of their death remains unknown. Here, we show that restoration of ATG5 in the brain is sufficient to rescue Atg5-null mice from neonatal lethality. This suggests that neuronal dysfunction, including suckling failure, is the primary cause of the death of Atg5-null neonates, which would further be accelerated by nutrient insufficiency due to a systemic failure in autophagy. The rescued Atg5-null mouse model, as a resource, allows us to investigate the physiological roles of autophagy in the whole body after the neonatal period. These rescued mice demonstrate previously unappreciated abnormalities such as hypogonadism and iron-deficiency anemia. These observations provide new insights into the physiological roles of the autophagy factor ATG5.

    DOI PubMed

  • REI-1 Is a Guanine Nucleotide Exchange Factor Regulating RAB-11 Localization and Function in C. elegans Embryos

    Aisa Sakaguchi, Miyuki Sato, Katsuya Sato, Keiko Gengyo-Ando, Tomohiro Yorimitsu, Junichi Nakai, Taichi Hara, Ken Sato, Ken Sato

    DEVELOPMENTAL CELL   35 ( 2 ) 211 - 221  2015年10月  [査読有り]

     概要を見る

    The small GTPase Rab11 dynamically changes its location to regulate various cellular processes such as endocytic recycling, secretion, and cytokinesis. However, our knowledge of its upstream regulators is still limited. Here, we identify the RAB-11-interacting protein-1 (REI-1) as a unique family of guanine nucleotide exchange factors (GEFs) for RAB-11 in Caenorhabditis elegans. Although REI-1 and its human homolog SH3-binding protein 5 do not contain any known Rab-GEF domains, they exhibited strong GEF activity toward Rab11 in vitro. In C. elegans, REI-1 is expressed in the germline and co-localizes with RAB-11 on the late-Golgi membranes. The loss of REI-1 specifically impaired the targeting of RAB-11 to the late-Golgi compartment and the recycling endosomes in embryos and further reduced the RAB-11 distribution to the cleavage furrow, which resulted in cytokinesis delay. These results suggest that REI-1 is a GEF specifically regulating the RAB-11 localization and functions in early embryos.

    DOI PubMed

  • Phosphorylation of p27Kip1 on serine 10 is required for its binding to CRM1 and nuclear export.

    Ishida N, Hara T, Kamura T, Yoshida M, Nakayama K, Nakayama KI

    The Journal of biological chemistry   290 ( 11 ) 6754 - 6754  2015年03月  [査読有り]  [国際誌]

    DOI PubMed

  • Rer1 and calnexin regulate endoplasmic reticulum retention of a peripheral myelin protein 22 mutant that causes type 1A Charcot-Marie-Tooth disease

    Taichi Hara, Yukiko Hashimoto, Tomoko Akuzawa, Rika Hirai, Hisae Kobayashi, Ken Sato

    SCIENTIFIC REPORTS   4   6992  2014年11月  [査読有り]

    担当区分:筆頭著者

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    Peripheral myelin protein 22 (PMP22) resides in the plasma membrane and is required for myelin formation in the peripheral nervous system. Many PMP22 mutants accumulate in excess in the endoplasmic reticulum (ER) and lead to the inherited neuropathies of Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease. However, the mechanism through which PMP22 mutants accumulate in the ER is unknown. Here, we studied the quality control mechanisms for the PMP22 mutants L16P and G150D, which were originally identified in mice and patients with CMT. We found that the ER-localised ubiquitin ligase Hrd1/SYVN1 mediates ER-associated degradation (ERAD) of PMP22(L16P) and PMP22(G150D), and another ubiquitin ligase, gp78/AMFR, mediates ERAD of PMP22(G150D) as well. We also found that PMP22(L16P), but not PMP22(G150D), is partly released from the ER by loss of Rer1, which is a Golgi-localised sorting receptor for ER retrieval. Rer1 interacts with the wild-type and mutant forms of PMP22. Interestingly, release of PMP22(L16P) from the ER was more prominent with simultaneous knockdown of Rer1 and the ER-localised chaperone calnexin than with the knockdown of each gene. These results suggest that CMT disease-related PMP22(L16P) is trapped in the ER by calnexin-dependent ER retention and Rer1-mediated early Golgi retrieval systems and partly degraded by the Hrd1-mediated ERAD system.

    DOI

  • Rer1p regulates the ER retention of immature rhodopsin and modulates its intracellular trafficking

    Akinori Yamasaki, Taichi Hara, Ikuko Maejima, Miyuki Sato, Katsuya Sato, Ken Sato

    SCIENTIFIC REPORTS   4 ( 4 ) 5973  2014年08月  [査読有り]

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    Rhodopsin is a pigment in photoreceptor cells. Some rhodopsin mutations cause the protein to accumulate in the endoplasmic reticulum (ER), leading to photoreceptor degeneration. Although several mutations have been reported, how mutant rhodopsin is retained in the ER remains unclear. In this study, we identified Rer1p as a modulator of ER retention and rhodopsin trafficking. Loss of Rer1p increased the transport of wild-type rhodopsin to post-Golgi compartments. Overexpression of Rer1p caused immature wild-type rhodopsin to accumulate in the ER. Interestingly, the G51R rhodopsin mutant, which has a mutation in the first transmembrane domain and accumulates in the ER, was released to the plasma membrane or lysosomes in Rer1-knockdown cells. Consistent with these results, Rer1p interacted with both wild-type and mutant rhodopsin. These results suggest that Rer1p regulates the ER retention of immature or misfolded rhodopsin and modulates its intracellular trafficking through the early secretory pathway.

    DOI PubMed

  • Fluorescence-based visualization of autophagic activity predicts mouse embryo viability

    Satoshi Tsukamoto, Taichi Hara, Atsushi Yamamoto, Seiji Kito, Naojiro Minami, Toshiro Kubota, Ken Sato, Toshiaki Kokubo

    SCIENTIFIC REPORTS   4 ( 4533 )  2014年03月  [査読有り]

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    Embryo quality is a critical parameter in assisted reproductive technologies. Although embryo quality can be evaluated morphologically, embryo morphology does not correlate perfectly with embryo viability. To improve this, it is important to understand which molecular mechanisms are involved in embryo quality control. Autophagy is an evolutionarily conserved catabolic process in which cytoplasmic materials sequestered by autophagosomes are degraded in lysosomes. We previously demonstrated that autophagy is highly activated after fertilization and is essential for further embryonic development. Here, we developed a simple fluorescence-based method for visualizing autophagic activity in live mouse embryos. Our method is based on imaging of the fluorescence intensity of GFP-LC3, a versatile marker for autophagy, which is microinjected into the embryos. Using this method, we show that embryonic autophagic activity declines with advancing maternal age, probably due to a decline in the activity of lysosomal hydrolases. We also demonstrate that embryonic autophagic activity is associated with the developmental viability of the embryo. Our results suggest that embryonic autophagic activity can be utilized as a novel indicator of embryo quality.

    DOI PubMed

  • Functional analysis of lysosomes during mouse preimplantation embryo development

    Satoshi Tsukamoto, Taichi Hara, Atsushi Yamamoto, Yuki Ohta, Ayako Wada, Yuka Ishida, Seiji Kito, Tetsu Nishikawa, Naojiro Minami, Ken Sato, Toshiaki Kokubo

    Journal of Reproduction and Development   59 ( 1 ) 33 - 39  2013年  [査読有り]

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    Lysosomes are acidic and highly dynamic organelles that are essential for macromolecule degradation and many other cellular functions. However, little is known about lysosomal function during early embryogenesis. Here, we found that the number of lysosomes increased after fertilization. Lysosomes were abundant during mouse preimplantation development until the morula stage, but their numbers decreased slightly in blastocysts. Consistently, the protein expression level of mature cathepsins B and D was high from the one-cell to morula stages but low in the blastocyst stage. One-cell embryos injected with siRNAs targeted to both lysosome-associated membrane protein 1 and 2 (LAMP1 and LAMP2) were developmentally arrested at the two-cell stage. Pharmacological inhibition of lysosomes also caused developmental retardation, resulting in accumulation of lipofuscin. Our fndings highlight the functional changes in lysosomes in mouse preimplantation embryos. © 2013 by the Society for Reproduction and Development.

    PubMed

  • Caenorhabditis elegans SNAP-29 is required for organellar integrity of the endomembrane system and general exocytosis in intestinal epithelial cells

    Miyuki Sato, Keiko Saegusa, Katsuya Sato, Taichi Hara, Akihiro Harada, Ken Sato

    MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL   22 ( 14 ) 2579 - 2587  2011年07月  [査読有り]

     概要を見る

    It is generally accepted that soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors mediate the docking and fusion of transport intermediates with target membranes. Our research identifies Caenorhabditis elegans homologue of synaptosomal-associated protein 29 (SNAP-29) as an essential regulator of membrane trafficking in polarized intestinal cells of living animals. We show that a depletion of SNAP-29 blocks yolk secretion and targeting of apical and basolateral plasma membrane proteins in the intestinal cells and results in a strong accumulation of small cargo-containing vesicles. The loss of SNAP-29 also blocks the transport of yolk receptor RME-2 to the plasma membrane in nonpolarized oocytes, indicating that its function is required in various cell types. SNAP-29 is essential for embryogenesis, animal growth, and viability. Functional fluorescent protein-tagged SNAP-29 mainly localizes to the plasma membrane and the late Golgi, although it also partially colocalizes with endosomal proteins. The loss of SNAP-29 leads to the vesiculation/fragmentation of the Golgi and endosomes, suggesting that SNAP-29 is involved in multiple transport pathways between the exocytic and endocytic organelles. These observations also suggest that organelles comprising the endomembrane system are highly dynamic structures based on the balance between membrane budding and fusion and that SNAP-29-mediated fusion is required to maintain proper organellar morphology and functions.

    DOI PubMed

  • Post-Translational Regulation and Nuclear Entry of TIMELESS and PERIOD Are Affected in New timeless Mutant

    Taichi Hara, Kyunghee Koh, David J. Combs, Amita Sehgal

    JOURNAL OF NEUROSCIENCE   31 ( 27 ) 9982 - 9990  2011年07月  [査読有り]

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    The molecular circadian clock consists of a feedback loop in which canonical clock proteins negatively regulate transcription of their own genes. Timed nuclear entry of these proteins is critical, but regulation of this event is poorly understood. In Drosophila melanogaster, the idea that nuclear entry of PERIOD (PER) is controlled by its partner protein TIMELESS (TIM) has been challenged by several studies. We identify here a novel mutation in the tim gene that eliminates behavioral rhythms while allowing robust expression of TIM and PER. Mutant TIM can bind to and stabilize PER. However, neither protein is expressed cyclically, and phosphorylation of both is reduced. In addition, TIM and PER are localized in the cytoplasm at all times of day, and mutant TIM attenuates transcriptional feedback by PER in cultured cells, suggesting that it holds PER in the cytoplasm. In fact, much of the reduced phosphorylation of PER in the new tim mutant appears to result from the cytoplasmic localization of PER. Interestingly, mutating a threonine near the original mutation produces similar phenotypes, raising the possibility that defective phosphorylation is the basis of TIM dysfunction in the novel tim mutant. We also show that a stable form of PER is cytoplasmic in tim-null flies. These studies establish an essential role of TIM in the timed nuclear entry of PER.

    DOI PubMed

  • Autophagy-deficient mice develop multiple liver tumors

    Akito Takamura, Masaaki Komatsu, Taichi Hara, Ayako Sakamoto, Chieko Kishi, Satoshi Waguri, Yoshinobu Eishi, Okio Hino, Keiji Tanaka, Noboru Mizushima

    Genes and Development   25 ( 8 ) 795 - 800  2011年04月  [査読有り]

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    Autophagy is a major pathway for degradation of cytoplasmic proteins and organelles, and has been implicated in tumor suppression. Here, we report that mice with systemic mosaic deletion of Atg5 and liver-specific Atg7-/- mice develop benign liver adenomas. These tumor cells originate autophagy-deficient hepatocytes and show mitochondrial swelling, p62 accumulation, and oxidative stress and genomic damage responses. The size of the Atg7-/- liver tumors is reduced by simultaneous deletion of p62. These results suggest that autophagy is important for the suppression of spontaneous tumorigenesis through a cellintrinsic mechanism, particularly in the liver, and that p62 accumulation contributes to tumor progression. © 2011 by Cold Spring Harbor Laboratory Press.

    DOI PubMed

  • Ubiquitin accumulation in autophagy-deficient mice is dependent on the Nrf2-mediated stress response pathway: a potential role for protein aggregation in autophagic substrate selection

    Brigit E. Riley, Stephen E. Kaiser, Thomas A. Shaler, Aylwin C. Y. Ng, Taichi Hara, Mark S. Hipp, Kasper Lage, Ramnik J. Xavier, Kwon Yul Ryu, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Keiji Tanaka, Noboru Mizushima, Masaaki Komatsu, Ron R. Kopito

    JOURNAL OF CELL BIOLOGY   191 ( 3 ) 537 - 552  2010年11月  [査読有り]

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    Genetic ablation of autophagy in mice leads to liver and brain degeneration accompanied by the appearance of ubiquitin (Lib) inclusions, which has been considered to support the hypothesis that ubiquitination serves as a cis-acting signal for selective autophagy We show that tissue-specific disruption of the essential autophagy genes Atg5 and Atg7 leads to the accumulation of all detectable Ub-Ub topologies, arguing against the hypothesis that any particular Ub linkage serves as a specific autophagy signal The increase in Ub conjugates in Atg7(-/-) liver and brain is completely suppressed by simultaneous knockout of either p62 or Nrf2 We exploit a novel assay for selective autophagy in cell culture, which shows that inactivation of Atg5 leads to the selective accumulation of aggregation prone proteins, and this does not correlate with an increase in substrate ubiquitination We propose that protein oligomerization drives autophagic substrate selection and that the accumulation of poly Ub chains in autophagy deficient circumstances is an indirect consequence of activation of Nrf2-dependent stress response pathways

    DOI PubMed

  • Tti1 and Tel2 Are Critical Factors in Mammalian Target of Rapamycin Complex Assembly

    Takeshi Kaizuka, Taichi Hara, Noriko Oshiro, Ushio Kikkawa, Kazuyoshi Yonezawa, Kenji Takehana, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Noboru Mizushima

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   285 ( 26 ) 20109 - 20116  2010年06月  [査読有り]

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    Mammalian target of rapamycin (mTOR) is a member of the phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase (PIKK) family and is a major regulator of translation, cell growth, and autophagy. mTOR exists in two distinct complexes, mTORC1 and mTORC2, that differ in their subunit composition. In this study, we identified KIAA0406 as a novel mTOR-interacting protein. Because it has sequence homology with Schizosaccharomyces pombe Tti1, we named it mammalian Tti1. Tti1 constitutively interacts with mTOR in both mTORC1 and mTORC2. Knockdown of Tti1 suppresses phosphorylation of both mTORC1 substrates (S6K1 and 4F-BP1) and an mTORC2 substrate (Akt) and also induces autophagy. S. pombe Tti1 binds to Tel2, a protein whose mammalian homolog was recently reported to regulate the stability of PIKKs. We confirmed that Tti1 binds to Tel2 also in mammalian cells, and Tti1 interacts with and stabilizes all six members of the PIKK family of proteins (mTOR, ATM, ATR, DNA-PKcs, SMG-1, and TRRAP). Furthermore, using immuno-precipitation and size-exclusion chromatography analyses, we found that knockdown of either Tti1 or Tel2 causes disassembly of mTORC1 and mTORC2. These results indicate that Tti1 and Tel2 are important not only for mTOR stability but also for assembly of the mTOR complexes to maintain their activities.

    DOI PubMed

  • Atg101, a novel mammalian autophagy protein interacting with Atg13

    Nao Hosokawa, Takahiro Sasaki, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Taichi Hara, Noboru Mizushima

    AUTOPHAGY   5 ( 7 ) 973 - 979  2009年10月  [査読有り]

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    Autophagy is a major route by which cytoplasmic contents are delivered to the lysosome for degradation. Many autophagy-related (ATG) genes have been identified in yeast. Although most of them are conserved in human, the molecular composition of the Atg1 complex appears to differ between yeast and mammals. In yeast, Atg1 forms a complex with Atg11, Atg13, Atg17, Atg29 and Atg31, whereas mammalian Atg1 (ULK1/2) interacts with Atg13 and FIP200. Here, we identify a novel mammalian Atg13 binding protein, named Atg101. Atg1O1 shows no homology with other Atg proteins, and is conserved in various eukaryotes, but not in Saccharomyces cerevisiae. Atg101 associates with the ULK-Atg13-FIP200 complex, most likely through direct interaction with Atg13. In Atg13 siRNA-treated cells, Atg101 is present solely as a monomer. Interaction between Atg 10 1 and the ULK-Atg13-FIP200 complex is stable, and is not regulated by nutrient conditions. GFP-Atg101 localizes to the isolation membrane/phagophore. GFP-LC3 dot formation is suppressed and endogenous LC3-I accumulates in Atg101 siRNA-treated cells, suggesting that Atg101 is a critical factor for autophagy. Furthermore, Atg101 is important for the stability and basal phosphorylation of Atg13 and ULK1. These data suggest that Atg101 is a novel Atg protein that functions together with ULK, Atg13 and FIP200.

    PubMed

  • Nutrient-dependent mTORC1 Association with the ULK1-Atg13-FIP200 Complex Required for Autophagy

    Nao Hosokawa, Taichi Hara, Takeshi Kaizuka, Chieko Kishi, Akito Takamura, Yutaka Miura, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Kenji Takehana, Naoyuki Yamada, Jun-Lin Guan, Noriko Oshiro, Noboru Mizushima

    MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL   20 ( 7 ) 1981 - 1991  2009年04月  [査読有り]

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    Autophagy is an intracellular degradation system, by which cytoplasmic contents are degraded in lysosomes. Autophagy is dynamically induced by nutrient depletion to provide necessary amino acids within cells, thus helping them adapt to starvation. Although it has been suggested that mTOR is a major negative regulator of autophagy, how it controls autophagy has not yet been determined. Here, we report a novel mammalian autophagy factor, Atg13, which forms a stable similar to 3-MDa protein complex with ULK1 and FIP200. Atg13 localizes on the autophagic isolation membrane and is essential for autophagosome formation. In contrast to yeast counterparts, formation of the ULK1-Atg13-FIP200 complex is not altered by nutrient conditions. Importantly, mTORC1 is incorporated into the ULK1-Atg13-FIP200 complex through ULK1 in a nutrient-dependent manner and mTOR phosphorylates ULK1 and Atg13. ULK1 is dephosphorylated by rapamycin treatment or starvation. These data suggest that mTORC1 suppresses autophagy through direct regulation of the similar to 3-MDa ULK1-Atg13-FIP200 complex.

    DOI PubMed

  • Role of ULK-FIP200 complex in mammalian autophagy FIP200, a counterpart of yeast Atg 17?

    Taichi Hara, Noboru Mizushima

    AUTOPHAGY   5 ( 1 ) 85 - 87  2009年01月  [査読有り]

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    The yeast serine threonine kinase Atg1 appears to be a key regulator of autophagy and its kinase activity is crucial for autophagy induction. Recent reports have indicated that a mammalian Atg1 homolog, UNC-51-like kinase (ULK) 1, is required for autophagy. We found that ULK1 localizes to the autophagic isolation membrane and its kinase activity is important for autophagy induction. Furthermore, we identified a focal adhesion kinase (FAK) family interacting protein of 200 W (FIP200) as a ULK-interacting protein. FIP200 also localizes to the isolation membrane together with ULK. Using FIP200-deficient cells, we found that FIP200 is essential for autophagosome formation and the proper function of ULK. Here, we discuss the role of the ULK-FIP200 complex in autophagy and the possibility that FIP200 functions as a mammalian counterpart of Atg17.

    PubMed

  • The Atg8 Conjugation System Is Indispensable for Proper Development of Autophagic Isolation Membranes in Mice

    Yu-shin Sou, Satoshi Waguri, Jun-ichi Iwata, Takashi Ueno, Tsutomu Fujimura, Taichi Hara, Naoki Sawada, Akane Yamada, Noboru Mizushima, Yasuo Uchiyama, Eiki Kominami, Keiji Tanaka, Masaaki Komatsu

    MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL   19 ( 11 ) 4762 - 4775  2008年11月  [査読有り]

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    Autophagy is an evolutionarily conserved bulk-protein degradation pathway in which isolation membranes engulf the cytoplasmic constituents, and the resulting autophagosomes transport them to lysosomes. Two ubiquitin-like conjugation systems, termed Atg12 and Atg8 systems, are essential for autophagosomal formation. In addition to the pathophysiological roles of autophagy in mammals, recent mouse genetic studies have shown that the Atg8 system is predominantly under the control of the Atg12 system. To clarify the roles of the Atg8 system in mammalian autophagosome formation, we generated mice deficient in Atg3 gene encoding specific E2 enzyme for Atg8. Atg3-deficient mice were born but died within 1 d after birth. Conjugate formation of mammalian Atg8 homologues was completely defective in the mutant mice. Intriguingly, Atg12-Atg5 conjugation was markedly decreased in Atg3-deficient mice, and its dissociation from isolation membranes was significantly delayed. Furthermore, loss of Atg3 was associated with defective process of autophagosome formation, including the elongation and complete closure of the isolation membranes, resulting in malformation of the autophagosomes. The results indicate the essential role of the Atg8 system in the proper development of autophagic isolation membranes in mice.

    DOI PubMed

  • FIP200, a ULK-interacting protein, is required for autophagosome formation in mammalian cells

    Taichi Hara, Akito Takamura, Chieko Kishi, Shun-Ichiro Iemura, Tohru Natsume, Jun-Lin Guan, Noboru Mizushima

    Journal of Cell Biology   181 ( 3 ) 497 - 510  2008年05月  [査読有り]

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    Autophagy is a membrane-mediated intracellular degradation system. The serine/threonine kinase Atg1 plays an essential role in autophagosome formation. However, the role of the mammalian Atg1 homologues UNC-51-like kinase (ULK) 1 and 2 are not yet well understood. We found that murine ULK1 and 2 localized to autophagic isolation membrane under starvation conditions. Kinase-dead alleles of ULK1 and 2 exerted a dominant-negative effect on autophagosome formation, suggesting that ULK kinase activity is important for autophagy. We next screened for ULK binding proteins and identified the focal adhesion kinase family interacting protein of 200 kD (FIP200), which regulates diverse cellular functions such as cell size, proliferation, and migration. We found that FIP200 was redistributed from the cytoplasm to the isolation membrane under starvation conditions. In FIP200-deficient cells, autophagy induction by various treatments was abolished, and both stability and phosphorylation of ULK1 were impaired. These results suggest that FIP200 is a novel mammalian autophagy factor that functions together with ULKs. © 2008 Hara et al. The Rockefeller University Press.

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  • Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice

    Masaaki Komatsu, Satoshi Waguri, Masato Koike, Yu-shin Sou, Takashi Ueno, Taichi Hara, Noboru Mizushima, Jun-ichi Iwata, Junji Ezaki, Shigeo Murata, Jun Hamazaki, Yasumasa Nishito, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Toru Yanagawa, Junya Uwayama, Eiji Warabi, Hiroshi Yoshida, Tetsuro Ishii, Akira Kobayashi, Masayuki Yamamoto, Zhenyu Yue, Yasuo Uchiyama, Eiki Kominami, Keiji Tanaka

    CELL   131 ( 6 ) 1149 - 1163  2007年12月  [査読有り]

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    Inactivation of constitutive autophagy results in formation of cytoplasmic protein inclusions and leads to liver injury and neurodegeneration, but the details of abnormalities related to impaired autophagy are largely unknown. Here we used mouse genetic analyses to define the roles of autophagy in the aforementioned events. Were-port that the ubiquitin-and LC3-binding protein "p62'' regulates the formation of protein aggregates and is removed by autophagy. Thus, genetic ablation of p62 suppressed the appearance of ubiquitin-positive protein aggregates in hepatocytes and neurons, indicating that p62 plays an important role in inclusion body formation. Moreover, loss of p62 markedly attenuated liver injury caused by autophagy deficiency, whereas it had little effect on neuronal degeneration. Our findings highlight the unexpected role of homeostatic level of p62, which is regulated by autophagy, in controlling intracellular inclusion body formation, and indicate that the pathologic process associated with autophagic deficiency is cell-type specific.

    DOI PubMed

  • Physiological role of autophagy in protein metabolism and the mechanism regulating autophagy in mammals

    Mizushima Noboru, Hara Taichi, Kuma Akiko, Sunayama Jun

    AUTOPHAGY   2 ( 4 ) 341  2006年10月  [査読有り]

  • Intracellular quality control by autophagy: How does autophagy prevent neurodegeneration?

    Noboru Mizushima, Taichi Hara

    AUTOPHAGY   2 ( 4 ) 302 - 304  2006年10月  [査読有り]

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    Autophagy is an intracellular bulk degradation process, through which a portion of cytoplasm is delivered to lysosomes to be degraded. In many organisms, the primary role of autophagy is adaptation to starvation. However, we have found that autophagy is also important for intracellular protein quality control. Atq5(-/-) mice die shortly after birth due, at least in part, to nutrient deficiency. These mice also exhibit an intracellular accumulation of protein aggregates in neurons and hepatocytes. We now report the generation of neural cell-specific Atg5-deficient mice. Atg5(flox/flox);Nestin-Cre mice show progressive deficits in motor function and degeneration of some neural cells. In autophagy-deficient cells, diffuse accumulation of abnormal proteins occurs, followed by the generation of aggregates and inclusions. This study emphasizes the point that basal autophagy is important even in individuals who do not express neurodegenerative disease-associated mutant proteins. Furthermore, the primary targets of autophagy are diffuse cytosolic proteins, not protein aggregates themselves.

    PubMed

  • Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice

    T Hara, K Nakamura, M Matsui, A Yamamoto, Y Nakahara, R Suzuki-Migishima, M Yokoyama, K Mishima, Saito, I, H Okano, N Mizushima

    NATURE   441 ( 7095 ) 885 - 889  2006年06月  [査読有り]

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    Autophagy is an intracellular bulk degradation process through which a portion of the cytoplasm is delivered to lysosomes to be degraded(1-4). Although the primary role of autophagy in many organisms is in adaptation to starvation, autophagy is also thought to be important for normal turnover of cytoplasmic contents, particularly in quiescent cells such as neurons. Autophagy may have a protective role against the development of a number of neurodegenerative diseases(5-8). Here we report that loss of autophagy causes neurodegeneration even in the absence of any disease-associated mutant proteins. Mice deficient for Atg5 (autophagy-related 5) specifically in neural cells develop progressive deficits in motor function that are accompanied by the accumulation of cytoplasmic inclusion bodies in neurons. In Atg5(-/-) cells, diffuse, abnormal intracellular proteins accumulate, and then form aggregates and inclusions. These results suggest that the continuous clearance of diffuse cytosolic proteins through basal autophagy is important for preventing the accumulation of abnormal proteins, which can disrupt neural function and ultimately lead to neurodegeneration.

    DOI PubMed

  • Role of the UBL-UBA protein KPC2 in degradation of p27 at G(1) phase of the cell cycle

    T Hara, T Kamura, S Kotoshiba, H Takahashi, K Fujiwara, Onoyama, I, M Shirakawa, N Mizushima, KI Nakayama

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY   25 ( 21 ) 9292 - 9303  2005年11月  [査読有り]

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    KPC2 (Kip1 ubiquitylation-promoting complex 2) together with KPC1 forms the ubiquitin ligase KPC, which regulates degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 at the G, phase of the cell cycle. KPC2 contains a ubiquitin-like (UBL) domain, two ubiquitin-associated (UBA) domains, and a heat shock chaperonin-binding (STI1) domain. We now show that KPC2 interacts with KPC1 through its UBL domain, with the 26S proteasome through its UBL and NH2-terminal UBA domains, and with polyubiquitylated proteins through its UBA domains. The association of KPC2 with KPC1 was found to stabilize KPC1 in a manner dependent on the STI1 domain of KPC2. KPC2 mutants that lacked either the NH2-terminal or the COOH-terminal UBA domain supported the polyubiquitylation of p27 in vitro, whereas a KPC2 derivative lacking the STI1 domain was greatly impaired in this regard. Depletion of KPC2 by RNA interference resulted in inhibition of p27 degradation at the G, phase, and introduction of KPC2 derivatives into the KPC2-depleted cells revealed that the NH2-terminal UBA domain of KPC2 is essential for p27 degradation. These observations suggest that KPC2 cooperatively regulates p27 degradation with KPC1 and that the STI1 domain as well as the UBL and UBA domains of KPC2 are indispensable for its function.

    DOI PubMed

  • Atg2 localizes to lipid droplets in mammalian cells

    Eiko Oita, Hisashi Ichikawa, Taichi Hara, Shun-Ichiro Iemura, Tohru Natsume, Yoshinori Ohsumi, Noboru Mizushima

    CELL STRUCTURE AND FUNCTION   30   18 - 18  2005年06月  [査読有り]

  • Molecular dissection of the interaction between p27 and Kip1 ubiquitylation-promoting complex, the ubiquitin ligase that regulates proteolysis of p27 in G(1) phase

    S Kotoshiba, T Kamura, T Hara, N Ishida, KI Nakayama

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   280 ( 18 ) 17694 - 17700  2005年05月  [査読有り]

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    The cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor p27 is degraded at the G(0)-G(1) transition of the cell cycle by the ubiquitin-proteasome pathway in a Skp2-independent manner. We recently identified a novel ubiquitin ligase, KPC (Kip1 ubiquitylation-promoting complex), consisting of KPC1 and KPC2, which regulates the ubiquitin-dependent degradation of p27 at G(1) phase. We have now investigated the structural requirements for the interactions of KPC1 with KPC2 and p27. The NH2-terminal region of KPC1 was found to be responsible for binding to KPC2 and to p27. KPC1 mutants that lack this region failed to mediate polyubiquitylation of p27 in vitro and expression of one such mutant delayed p27 degradation in vivo. We also generated a series of deletion mutants of p27 and found that KPC failed to polyubiquitylate a p27 mutant that lacks the CDK inhibitory domain. Interestingly, the cyclin E.CDK2 complex prevented both the interaction of KPC with p27 as well as KPC-mediated polyubiquitylation of p27. A complex of cyclin E with a kinase-negative mutant of CDK2 also exhibited these inhibitory effects, suggesting that cyclin E.CDK2 competes with KPC1 for access to the CDK inhibitory domain of p27. These results suggest that free p27 is recognized by the NH2-terminal region of KPC1, which also associates with KPC2, and that p27 is then polyubiquitylated by the COOH-terminal RING-finger domain of KPC1.

    DOI PubMed

  • Cytoplasmic ubiquitin ligase KPC regulates proteolysis of p27(Kip1) at G1 phase.

    Kamura T, Hara T, Matsumoto M, Ishida N, Okumura F, Hatakeyama S, Yoshida M, Nakayama K, Nakayama KI

      6 ( 12 ) 1229 - 1235  2004年12月  [査読有り]

    PubMed

  • Degradation of p57(Kip2) mediated by SCFSkp2 - dependent ubiquitylation

    T Kamura, T Hara, S Kotoshiba, M Yada, N Ishida, H Imaki, S Hatakeyama, K Nakayama, KI Nakayama

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   100 ( 18 ) 10231 - 10236  2003年09月  [査読有り]

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    The abundance of the cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor p57(KiP2), an important regulator of cell cycle progression, is thought to be controlled by the ubiquitin-proteasome pathway. The Skp1/Cul1/F-box (SCF)-type E3 ubiquitin ligase complex SCFSkp2 has now been shown to be responsible for regulating the cellular level of p57(KiP2) by targeting it for ubiquitylation and proteolysis. The elimination of p57(Kip2) was impaired in Skp2(-/-) cells, resulting in abnormal accumulation of the protein. Coimmunoprecipitation analysis also revealed that Skp2 interacts with p57(KiP2) in vivo. Overexpression of WT Skp2 promoted degradation of p57(Kip2), whereas expression of a dominant negative mutant of Skp2 prolonged the half-life of p57(KiP2). Mutation of the threonine residue (Thr-310) of human p57(KiP2) that is conserved between the COOH-terminal QT domains of p57(KiP2) and p27(KiP1) prevented the effect of Skp2 on the stability of p57(KiP2), suggesting that phosphorylation at this site is required for SCFSkp2-mediated ubiquitylation. Finally, the purified recombinant SCFSkp2 complex mediated p57(Kip2) ubiquitylation in vitro in a manner dependent on the presence of the cyclin E-CDK2 complex. These observations thus demonstrate that the SCFSkp2 complex plays an important role in cell-cycle progression by determining the abundance of p57(Kip2) and that of the related CDK inhibitor p27(KiP1).

    PubMed

  • Phosphorylation of p27(Kip1) on serine 10 is required for its binding to CRM1 and nuclear export

    N Ishida, T Hara, T Kamura, M Yoshida, K Nakayama, KI Nakayama

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   277 ( 17 ) 14355 - 14358  2002年04月  [査読有り]

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    Phosphorylation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27(Kip1) has been thought to regulate its stability. Ser(10) is the major phosphorylation site of p27(Kip1), and phosphorylation of this residue affects protein stability. Phosphorylation of p27(Kip1) on Ser(10) has now been shown to be required for the binding of CRM1, a carrier protein for nuclear export. The p27(Kip1) protein was translocated from the nucleus to the cytoplasm at the Go-G, transition of the cell cycle, and this export was inhibited by leptomycin B, a specific inhibitor of CRM1-dependent nuclear export. The nuclear export and subsequent degradation of p27(Kip1) at the Go-G, transition were observed in cells lacking Skp2, the F-box protein component of an SCF ubiquitin ligase complex, indicating that these early events are independent of Skp2-mediated proteolysis. Substitution of Ser(10) with Ala (S10A) markedly reduced the extent of p27(Kip1) export, whereas substitution of Ser(10) with Asp (S10D) or Glu (S10E) promoted export. Co-immunoprecipitation analysis showed that CRM1 preferentially interacted with S10D and S10E but not with S10A, suggesting that the phosphorylation of p27(Kip1) on Ser(10) is required for its binding to CRM1 and for its subsequent nuclear export.

    DOI PubMed

  • Degradation of p27(Kip1) at the G(0)-G(1) transition mediated by a Skp2-independent ubiquitination pathway

    T Hara, T Kamura, K Nakayama, K Oshikawa, S Hatakeyama, KI Nakayama

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   276 ( 52 ) 48937 - 48943  2001年12月  [査読有り]

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    Targeting of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27(Kip1) for proteolysis has been thought to be mediated by Skp2, the F-box protein component of an SCF ubiquitin ligase complex. Degradation of p27(Kip1) at the Go-G, transition of the cell cycle has now been shown to proceed normally in Shp2(-/-) lymphocytes, whereas p27(Kip1) proteolysis during S-G(2) phases is impaired in these Skp2-deficient cells. Degradation of p27(Kip1) at the G,-G(1), transition was blocked by lactacystin, a specific proteasome inhibitor, suggesting that it is mediated by the ubiquitin-proteasome pathway. The first cell cycle of stimulated Shp2(-/-) lymphocytes appeared normal, but the second cycle was markedly inhibited, presumably as a result of P27(Kip1) accumulation during S-G, phases of the first cell cycle. Polyubiquitination of p27(Kip1) in the nucleus is dependent on Skp2 and phosphorylation of P27(Kip1) on threonine 187. However, polyubiquitination activity was also detected in the cytoplasm of Shp2(-/-) cells, even with a threonine 187 --> alanine mutant of P27(Kip1) as substrate. These results suggest that a polyubiquitination activity in the cytoplasm contributes to the early phase of p27(Kip1) degradation in a Skp2-independent manner, thereby promoting cell cycle progression from Go to G,.

    DOI PubMed

  • 遺伝子組換え動物モデルの新展開 ユビキチンリガーゼ群ノックアウトマウスによる生体機能の解析 特に細胞周期研究を中心として

    中山敬一, 嘉村巧, 原太一, 畠山鎮次, 中山啓子

    日本癌学会60回総会記事     30 - 30  2001年09月

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Misc

  • 食品による栄養飢餓非依存性オートファジーの分子機構の解明

    山越正汰, 矢野敏史, 坂井麻衣子, 藤元萌, 大西康太, 原太一

    日本農芸化学会大会講演要旨集(Web)   2020  2020年

    J-GLOBAL

  • ヒト線維芽細胞における植物発酵液SWのIII型コラーゲン発現誘導作用

    牧野磨音, 及川哲志, 大畑佳久, 矢野敏史, 山下慎一郎, 本藤和彦, 原太一

    日本栄養・食糧学会大会講演要旨集   74th  2020年

    J-GLOBAL

  • オートファジーを活性化する新奇機能性食品の栄養シグナル非依存的分子機構と作用成分の解明

    矢野敏史, 山越正汰, 太田智絵, 宇都拓洋, 坂井麻衣子, 大西康太, 原太一

    日本農芸化学会西日本支部大会およびシンポジウム講演要旨集   2020 (CD-ROM)  2020年

    J-GLOBAL

  • In vivo analysis of processing bodies using transgenic mice expressing GFP-Dcp1a

    Tsukamoto S, Hara T, Sato K, Minami N, Kiro S, Tsukamoto S

    15th International Congress of Radiation Research    2015年05月  [査読有り]

  • Monitoring of autophagic activity in the developing mouse preimplantation embryo.

    Tsukamoto S, Hara T, Yamamoto A, Kito S, Minami N, Sato K, Kokubo T

    The 5th Europian Molecular Biology Organaization Meeting    2013年  [査読有り]

  • 神経特異的Atg5レスキューマウスによるオートファジーの生理機能解析

    久万亜紀子, 吉井紗織, 板倉英祐, 酒巻有里子, 原太一, 設楽浩志, 江石義信, 水島昇

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)   35th   1W2III-1 (WEB ONLY)  2012年

    J-GLOBAL

  • Atg8コンジュゲーションシステムは隔離膜の伸長に必須であるが形成には必要ない(The Atg8 conjugation system is indispensable for proper elongation but not for generation of isolation membranes in mice)

    曽 友深, 和栗 聡, 岩田 淳一, 上野 隆, 藤村 務, 原 太一, 水島 昇, 木南 英紀, 田中 啓二, 小松 雅明

    日本細胞生物学会大会講演要旨集   60回   157 - 157  2008年06月

  • 哺乳類Atg13はULK1,FIP200とともに3MDaの複合体を形成する

    細川奈生, 原太一, 高村聡人, 岸千絵子, 家村俊一郎, 夏目徹, 水島昇

    生化学    2008年

    J-GLOBAL

  • The Atg8 conjugation system is indispensable for proper development of autophagic isolation membranes in mice

    SOU Yu‐Shin, WAGURI Satoshi, IWATA Jun‐Ichi, UENO Takashi, FUJIMURA Tsutomu, HARA Taichi, MIZUSHIMA Noboru, UCHIYAMA Yasuo, KOMINAMI Eiki, TANAKA Keiji, KOMATSU Masaaki

    生化学     4P-0644  2008年

    J-GLOBAL

  • 哺乳類オートファジーの分子機構 哺乳類オートファジーの制御因子 (ユビキチン-プロテアソーム系とオートファジー--作動機構と病態生理) -- (オートファジー-リソソーム/液胞系)

    原 太一, 水島 昇

    蛋白質核酸酵素   51 ( 10 ) 1484 - 1489  2006年08月

    CiNii

  • オートファジーによる栄養制御と細胞内品質管理

    水島昇, 原太一, 久万亜紀子

    解剖学雑誌   81 ( Supplement ) 125  2006年03月

    J-GLOBAL

  • 細胞内品質管理機構

    原 太一, 水島 昇

    最新医学   59 ( 9 ) 1976 - 1981  2004年09月

    CiNii

  • 細胞周期制御におけるCDKインヒビターp27Kip1のタンパク質分解制御 (特集 高齢化社会のための技術革新)

    原 太一, 中山 敬一

    化学工業   54 ( 7 ) 507 - 513  2003年07月

    CiNii

  • CDKインヒビターp27Kip1の分解制御と癌 (特集 癌細胞のシグナル伝達)

    原 太一, 中山 敬一

    モレキュラ-メディシン   39 ( 11 ) 1288 - 1296  2002年11月

    CiNii

  • 細胞周期の開始と停止の制御機構 静止期から増殖期へ p27分解に関わる二つのユビキチンリガーゼ (生化学)

    中山敬一, 嘉村巧, 原太一, 畠山鎮次, 中山啓子

    生化学   73 ( 8 ) 636 - 636  2001年08月

    記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 骨格筋由来の生理活性因子による運動効果の機序究明とバイオマーカーの開発

    研究期間:

    2020年04月
    -
    2024年03月
     

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    近年、エクソソームとよばれる顆粒がさまざまな生理作用を有することが明らかにされた。本研究では、血液や骨格筋の培養液などからエクソソームを単離・回収し、細胞内代謝環境の変化や筋収縮刺激に伴うエクソソームの量的・質的変動を明らかにし、運動に伴う骨格筋由来の生理活性因子による生体調節機構に新たな知見を得る。また、運動に伴うエクソソームの変動を検証し、運動やストレスを反映する新規バイオマーカーとしての妥当性を検討する

  • 天然医薬資源を基盤とした希少難病の革新的治療法の開発

    研究期間:

    2020年04月
    -
    2024年03月
     

     概要を見る

    遺伝性の変異により変異膜タンパク質が過剰に小胞体に蓄積してしまい、重篤な疾患を発 症する希少難病が数多く報告されている。これらの疾患の多くは、変異膜タンパク質が小胞体に過剰蓄積することが疾患発症の一因となっている。申請者は、シャルコー・マリー・トゥース(CMT)病の発症と関連する変異膜タンパク質の小胞体蓄積を軽減する生薬候補の選別に成功した。本研究では、CMT病関連変異膜タンパク質の小胞体蓄積を軽減する生薬の発見に基づき、その作用機序の解明と動物個体における薬効を検討する。また、同様の機序で発症する希少難病への応用展開を目指す

  • Bassoon proteinopathyの病態解析研究

    研究期間:

    2020年04月
    -
    2023年03月
     

     概要を見る

    これまでの研究で、Bassoon(BSN)遺伝子変異によりタウオパチーが発症する可能性があることを見出してきたことを基盤とし、モデル動物を作製しBSN遺伝子変異とタウオパチーの関連を明らかにする。また、複数同定されつつあるBSN変異がタウ蛋白質の不溶化を惹起するかどうかについて分子生物学的に検討する。BSN変異を有する患者の血漿や髄液検体を用いてバイオマーカーの開発も目指す。また、過去の研究報告からBSNが関与している可能性がある神経疾患である多系統萎縮症および多発性硬化症におけるBSN変異の各疾患病態への関与についても検討する

  • 細胞性粘菌由来の生物活性物質をシードとした創薬~新規抗がん剤と抗菌薬の開発~

    研究期間:

    2019年04月
    -
    2022年03月
     

     概要を見る

    本研究では、細胞性粘菌由来の化合物DIFをシードとしたまったく新しいタイプの1)抗がん剤(増殖と浸潤・転移の両者を阻害する薬剤)と2)抗菌薬(既存薬剤耐性菌も駆逐する薬剤)の開発、並びに3)それら薬剤の作用機序解析を進める。がんの悪性たる所以は、がん細胞の活発な増殖能と浸潤・転移能にあるが、本研究では両者を阻止できる抗がん剤開発を目指す。また、既存抗菌薬に対する耐性菌の出現が人類の脅威となっているが、DIFはそれら薬剤耐性菌を駆逐する抗菌薬シーズとしても期待できる

  • Elongin BC型ユビキチンリガーゼによる細胞分裂、細胞分化制御

    研究期間:

    2018年04月
    -
    2021年03月
     

     概要を見る

    本申請課題はElongin BC型ユビキチンリガーゼによる細胞分裂、細胞分化の制御メカニズムの解明を目的とするものである。本年度はユビキチンリガーゼFODの解析を進めた。FODは機能未知のユビキチンリガーゼであり、標的とする基質タンパク質も同定されていない。試験管内ユビキチン化アッセイを行ったところ、FODの自己ユビキチン化が認められたので確かにユビキチンリガーゼ活性があることが判明した。FODの生理的な役割を明らかにするために、FOD結合タンパク質を探索した結果、骨格筋分化に関与するタンパク質を同定した。細胞内のFODをノックダウンしたところ、このタンパク質は蓄積した。さらに筋芽細胞株C2C12を用いて骨格筋分化誘導を行い、FODの役割を解析したところFODノックダウン細胞はコントロール細胞に比べて骨格筋分化が促進していた。したがってFODはこのタンパク質のユビキチン修飾依存的分解を誘導することで骨格筋分化を阻害していることが示唆された。現在、個体レベルでのFODの役割を明らかにするためにFODノックアウトマウスの作製を試みている。また、この骨格筋分化関連タンパク質がFODによってユビキチン修飾を受けることを確認するために試験管内ユビキチンアッセイを行うことを目的として、それぞれリコンビナントタンパク質の精製を試みている。さらに骨格筋分化誘導時におけるユビキチン修飾を調べるためにin vivoにおけるユビキチンアッセイを試みている。ユビキチンリガーゼの生理的な役割を明らかにするためにはその標的となる基質タンパク質の同定が必須である。本年度の解析結果から機能未知ユビキチンリガーゼFODの標的タンパク質として骨格筋分化に関わるタンパク質を同定できているため、研究計画と照らし合わせて上記のように判断できると考えられる。今後はFODと骨格筋分化に関わるタンパク質の結合様式(結合部位や分化誘導刺激依存性など)や試験管内ユビキチンアッセイ、FODノックアウトマウスの解析、FODによって制御されるシグナル伝達経路の探索を行う

  • 初期ゴルジ品質管理機構の破綻によって生じる神経疾患の分子病態

    研究期間:

    2017年04月
    -
    2021年03月
     

     概要を見る

    本研究課題は、申請者らのゴルジ体に存在する異常膜タンパク質の新たな品質管理システム(初期ゴルジ品質管理機構)の発見に基づき、その生理的役割と分子機構を明らかにし、その破綻によって発症する疾患の病態解明に繋げることを目的としている。昨年度までの研究から、初期ゴルジ体品質管理機構の分子選別装置として機能するRer1の大脳特異的欠損マウスを作製し、①大脳サイズが著しく減少する、②不安様行動が減少する、③神経幹細胞数が減少することを見出した。また、Rer1がγ-セクレターゼ複合体の量的制御に関わることを明らかにした。本年度は、Rer1欠損による大脳発生異常の分子機構を明らかにすることを目的に研究を行った。その結果、Rer1を欠損した大脳では、脳内のγ-セクレターゼの量と活性が減少しており、神経幹細胞の未分化性を制御するNotchシグナルが低下し、神経幹細胞の増殖・維持に異常を生じることが示唆された。また、Rer1欠損細胞を用いた解析から、Rer1遺伝子を欠損するとγ-セクレターゼの一部が組み立て完了前に小胞体以降に搬出されてしまい、リソソームへ運ばれ分解されることが明らかとなった。以上の結果より、大脳においてRer1の機能を欠損させると、γ-セクレターゼの細胞膜量が減少し、神経幹細胞の増殖・維持に関わるNotchシグナルの不全が起こると考えられた。またその結果として、大脳形成異常や行動異常を引き起こしている可能性が示された。以上の研究成果をまとめ学術論文として発表した。初期ゴルジ品質管理機構の生理的役割と分子機構を明らかにするという本研究の目的に対し、大脳発生におけるRer1の生理的重要性を見出し、その分子機構としてγ-セクレターゼ複合体の成熟に関する分子メカニズムを明らかにすることができた。初期ゴルジ品質管理機構の関わる疾患の予防・治療法の開発に関する研究を遂行する

  • オルガネラ負荷軽減を基軸とした希少難病の予防・治療法に関する基盤研究

    武田科学振興財団  医学系研究助成

    研究期間:

    2018年
    -
     
     

  • 初期ゴルジ品質管理機構の生理的役割と分子機構の解析

    研究期間:

    2015年04月
    -
    2017年03月
     

     概要を見る

    Rer1は、ゴルジ体における細胞膜タンパク質の品質管理に関わると考えられている。しかしながら、哺乳類におけるRer1の生理的役割や細胞膜タンパク質の品質管理における分子機構は不明な点を多く残している。本研究では、Rer1遺伝子欠損マウスを作成し、その表現型を解析した。Rer1遺伝子欠損マウスは胎生致死となり、Rer1がマウス初期胚発生に必須の役割を果たすことを見出した。また、Rer1がある種の疾患関連変異膜タンパク質の小胞体局在化を制御することを明らかにした

  • 受精卵における細胞内膜系リモデリングの時空間的制御機構の解明

    研究期間:

    2014年04月
    -
    2017年03月
     

     概要を見る

    受精卵においては発生に向けた細胞成分の大規模な変換が起こる.本研究ではまず線虫C. elegans を駆使することにより,この過程に異常を示す変異株を分離し,その原因遺伝子の1つがファルネシル2リン酸合成酵素であることを見出した.また,低分子量GTPase Rab11を制御する新規因子としてREI-1を発見し,この因子がGDP/GTP交換因子としてRab11をゴルジ体にリクルートすることにより,卵割を促すことを明らかにした.さらに,マウスの受精卵におけるライブイメージング系を構築し,哺乳類の受精卵においても母性膜タンパク質の選択的分解等の細胞内変換が起こることを見出した

  • 細胞内膜輸送関連因子による神経分化と機能調節機構の解明

    研究期間:

    2012年04月
    -
    2015年03月
     

     概要を見る

    低分子量Gタンパク質Rab35は細胞内膜輸送や神経機能制御に関わると考えられているが、哺乳動物におけるRab35の生理的役割は明らかになっていない。本研究では、Rab35遺伝子欠損マウスを作成し、その表現型を解析した。Rab35遺伝子欠損マウスは胎生致死となり、Rab35がマウス初期胚発生に必須の役割を果たすことが明らかとなった

  • 初期胚発生と連動した細胞膜タンパク質の分解制御機構と生理的役割の解明

    研究期間:

    2012年04月
    -
    2014年03月
     

     概要を見る

    多細胞生物の個体発生は細胞間ネットワークにより厳密に制御されている.すなわち,初期胚発生過程を制御する様々なシグナル伝達に関与する受容体や細胞接着に関わる細胞膜タンパク質などが時空間的に適切に再構成されることが初期胚発生の進行に重要な役割を果たしていると考えられる.しかしながら,初期胚発生と細胞膜タンパク質の「量・質」的制御機構との関連についてはあまり解析が行われていない.酵母Rer1はゴルジ体に誤って輸送されてきた小胞体膜タンパク質を認識し,小胞体へと送り返す分子選別装置として機能することが明らかと成っている.また,この分子選別機構は複合体形成に失敗した細胞膜タンパク質や膜貫通領域に変異を持つ異常膜タンパク質の品質管理にも関与することが示されている.そこで本研究では,Rer1による細胞膜タンパク質の機能発現制御が哺乳動物の初期胚発生制御にどのように関与するかについて検討を行った.Rer1ノックアウトマウスを作製し個体発生におけるRer1の生理的役割を検討したところ,Rer1ホモ欠損マウスは胎生E6.5前後で発生異常を示し致死となることが分かった.そこで,Rer1を欠損したES細胞を樹立し,初期分化過程におけるRer1の役割を検討した.Rer1欠損ES細胞は細胞の増殖や未分化マーカーの発現などは,野生型ES細胞と比べ顕著な違いは示さなかった.一方,Rer1欠損ES細胞を分化誘導するとアポトーシスを伴う分化異常を認めた.これらの結果から,Rer1が哺乳動物の初期胚発生過程に必須の生理的役割を果たしていることが示唆された.25年度が最終年度であるため、記入しない。25年度が最終年度であるため、記入しない

  • オートファジーによる細胞内タンパク質の品質管理

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    オートファジーはリソソームを分解の場とする非特異的なバルク分解システムである。昨年度に続き、基底レベルのオートファジーの細胞内浄化作用について検討した。オートファゴソーム形成に必須なAtg5を全身で欠損するマウスは出生直後に深刻な栄養不良に陥り致死となるが、このマウスは出生時にすでに肝や一部の神経細胞内にユビキチン陽性封入体が蓄積していることが判明した。そこでより進んだステージの解析の目的に、神経特異的Atg5ノックアウトマウスを作製した。このマウスは生直後の栄養飢餓には問題なく耐えることができるが、生後4週目より進行性の運動障害(失調性歩行やfoot clasping reflexなど)を呈するようになった。病理組織学的解析では神経系広範囲にわたる神経細胞内封入体形成、軸索腫大、および大脳皮質錐体細胞や小脳プルキンエ細胞の脱落を認めた。オートファジーが欠損した際に、どのような形状のユビキチン化タンパク質が蓄積してくるかを検討した。まず全身の組織で約30%がノックアウトとなるようなモザイクマウスの肝をユビキチン抗体で染色したところ、KO細胞で蓄積しているのは凝集体だけではなく、細胞質全体のユビキチン化タンパク質であることが判明した。さらに成獣の肝細胞で誘導的にAtg5遺伝子をノックアウトする実験を行ったところ、最初に現れる異常は細胞質全体のユビキチン化タンパク質であり、遅れて凝集体が出現することがわかった。つまり、オートファジーの直接の基質は凝集体そのものではなく、むしろ可溶性のタンパク質であると考えられた。以上のことから、誘導されるオートファジーは飢餓適応として重要であるが、基底レベルの恒常的オートファジーは生理的な状態での細胞内全体の品質管理機構として、特に神経細胞や肝細胞では変性を抑制する重要な細胞機能であると考えられた

  • 哺乳類オートファジー制御シグナルの解明

     概要を見る

    オートファジーは細胞質成分をリソソームへ輸送するシステムであり、ほとんどの長寿命タンパク質や一部のオルガネラはこの経路で分解される。動物細胞のオートファジーの生理的役割としては、飢餓時に誘導されて糖新生やエネルギー産生の材料となるアミノ酸の供給や基底レベルでの恒常的なタンパク質代謝による細胞内品質管理に寄与することが明らかになっている。しかし、オートファジーの制御機構についてはほとんど明らかにされていない。これまでに、TOR(栄養センサー)を介するシグナル伝達系がオートファジー制御に関与することが明らかになっている。また、細胞内アミノ酸濃度がオートファジー制御に関わる可能性が高いので、その主要センサーであるGCN2(アミノ酸センサー)も哺乳動物オートファジー制御に機能することが予想される。しかし、これらのセンサー分子のオートファジー制御に関する分子メカニズムについては十分に理解されているとは言い難い。さらに、オートファジー誘導シグナルがどのような分子機構でオートファジー関連因子に伝達されるかは全く分かっていない。申請者らは今回、エネルギーセンサーであるAMPK(AMP-activated protein kinase)が哺乳動物Atg(酵母オートファジー関連遺伝子)ホモログの一つと結合することを明らかにした。この事実はオートファジー研究が抱える最大のブラックボックスの一つであるオートファジー関連因子へのシグナル伝達機構の理解において重要な突破口になると考えられる

  • 神経変性疾患の病態形成におけるオートファジーの役割

     概要を見る

    オートファジーは細胞質成分をリソソームで分解する主要なバルク分解機構である。オートファジーの中心的な役割は飢餓応答であるが、他に神経細胞のような非増殖性の細胞での細胞質成分の正常な代謝回転にも重要な役割を果たすと考えられている。昨年度は、オートファジーに必須であるAtg5の神経系特異的ノックアウトマウスの解析から、オートファジーが生理的条件下での神経細胞内の品質管理に重要な役割を果たすことを明らかにした。本年度はその蓄積産物として、GST、チトクロームC、p62などを明らかにし、その蓄積の意義について検討をおこなった。また線虫では神経軸索のガイダンスとオートファジーの双方に必要な因子としてUNC51が知られているが、今回私たちはその哺乳ホモログであるULK1が実際にオートファジーで機能すること、さらにその新規結合因子としてFIP200を同定し、それがオートファジーに必須であることを示した。これらの成果はULK1複合体がオートファジーと軸索ガイダンスにどのように機能しているかを明らかにしていく上で大変重要であると考えられる。また、完全にオートファジー活性を欠損したマウスはオートファジーの生理的意義を知る第一歩としては有用であるが、非常に極端なモデルである。今回、オートファジー活性が低下した新しいマウスモデルの作製に成功した。現在、神経変性疾患モデルマウスとオートファジー活性低下マウスを交配し、異常タンパク質蓄積の程度や神経変性の程度を組織学的に解析している。このマウスモデルは今後より多くの病態におけるオートファジーの役割の解析に有用であると考えられる

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講演・口頭発表等

  • 第2回食薬ヘルスイノベーション研究会

    原太一  [招待有り]

    第2回食薬ヘルスイノベーション研究会   (鹿児島県鹿児島市)  第2回食薬ヘルスイノベーション研究会  

    発表年月: 2018年08月

     概要を見る

    第2回食薬ヘルスイノベーション研究会において、細胞内ストレス応答システムを基盤とした健康評価法の開発と食品の機能性プロファイリングへの応用について、基調講演を行った。

特定課題研究

  • ポリフェノールによる栄養飢餓非依存的オートファジー活性化機構の解析

    2021年  

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    細胞内成分のリサイクリングシステムであるオートファジーは、神経変性疾患やがん、生活習慣病などの加齢と密接に関連する疾患の発症予防や健康寿命の延伸に機能することが明らかになっている。よって、食品成分などでオートファジーを活性化することができれば、加齢に伴って発症する疾患の予防や健康寿命の延伸が期待される。本研究ではオートファジーを誘導するポリフェノールを探索し、オートファジーを誘導する4つのポリフェノールを同定した。その制御機構として、オートファジー誘導において中心的役割を果たすmTORC1シグナルに依存しないメカニズムでオートファジーを誘導できることを明らかにし、その制御因子として1つのキナーゼと複数の転写因子を同定した。

  • 食品成分による腸-臓器連関制御における分泌性オートファジーの役割の解析

    2020年  

     概要を見る

    オートファジーは細胞内成分のリサイクリングシステムです。また、オートファジーは、炎症性サイトカインやフェリチン(鉄貯蔵たんぱく質)などの様々な細胞内成分の分泌にも機能することが明らかになっている。しかしながら、食品成分による腸-臓器連関制御における分泌性オートファジーの役割については、ほとんど知見がないというのが現状である。そこで本研究では、食品成分の腸-臓器連関制御機構における分泌性オートファジーの役割を理解することを目的に、ヒト腸管上皮モデル細胞のオートファジーを制御する食品成分を探索した。

  • 異常膜タンパク質の新たな分解制御機構の解明

    2019年  

     概要を見る

    膜貫通領域に変異を有する変異膜タンパク質が小胞体に異常蓄積することが原因で疾患を発症する希少難病が存在する。本研究では、小胞体に蓄積した変異膜タンパク質の分解を制御することにより、希少難病の新たな治療法を開発することを目指している。本年度の解析から、小胞体に蓄積した変異膜タンパク質を分解する機構の一部や創薬シーズを明らかにすることができた。

  • 変異膜タンパク質の品質管理制御による革新的創薬スクリーニングシステムの構築

    2018年  

     概要を見る

     細胞内のタンパク質品質管理機構の異常はさまざまな疾患と関連しており、その分子機構の解明が重要な課題となっている。申請者らは、ゴルジ体に異常膜タンパク質を認識する新たな品質管理システムが存在することを発見し、その分子選別装置として機能するRer1を同定した。そこでRer1の生理的役割を解析するために、大脳特的Rer1欠損マウスを作製し、Rer1が高次脳機能に重要な役割を果たすことを明らかにした。さらに、その分子メカニズムとして、Rer1がγ-セクレターゼ複合体の成熟化に機能しており、Rer1を欠損すると未成熟のγ-セクレターゼ複合体がリソソームに輸送され分解されることを明らかにした。また、その作用機構を利用した変異膜タンパク質の細胞内蓄積を緩和するシーズのスクリーニングを行った。

  • 加齢性疾患の病態発症メカニズムの解明とそのヘルスケアへの応用

    2017年  

     概要を見る

    細胞内のタンパク質品質管理機構の異常はさまざまな疾患と関連しており、その分子機構の解明が重要な課題となっている。申請者らは、ゴルジ体に異常膜タンパク質を認識する新たな品質管理システムが存在することを発見し、その分子選別装置として機能するRer1を同定した。そこでRer1の生理的役割を解析するために、大脳特的Rer1欠損マウスを作製し、Rer1が高次脳機能に重要な役割を果たすことを明らかにした。

 

現在担当している科目

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社会貢献活動

  • 平成30年度農商工連携マッチングセミナー

    公財)本庄早稲田国際リサーチパーク地域振興支援部  平成30年度農商工連携マッチングセミナー  (早稲田リサーチパーク・コミュニケーションセンター 4F) 

    2018年10月
     
     

     概要を見る

    食品の機能性と今後の産業添加に関する課題について、セミナーを開催。

  • 健康科学と今後の産業展開に関する勉強会

    健康科学と今後の産業展開に関する勉強会  (早稲田大学東伏見キャンパス79号館304教室) 

    2018年04月
     
     

     概要を見る

    中国の食品関連企業関係者を対象に、健康科学の今後の産業展開に関するセミナーを行った。

  • 『健康寿命延伸のための食品科学~超高齢化社会の現状と課題~』

    出前講義(埼玉県立所沢北高等学校) 

    2018年03月
    -
     

     概要を見る

    2019年3月19日(火)に、サイエンスセミナーを開催しました。

  • 早稲田大学人間科学学術院生命科学系シンポジウム

    早稲田大学人間科学学術院  早稲田大学人間科学学術院生命科学系シンポジウム  (早稲田大学東伏見キャンパス79号館205教室) 

    2017年09月
     
     

     概要を見る

    高校生や大学生を対象に、生命科学研究者のキャリアパスと最先端研究についてのシンポジウムを行った。

  • シャルコー・マリー・トゥース病研究の最新動向

    東京都難病相談・支援センター  神経系難病医療講演会  (東京都難病相談・支援センター) 

    2015年12月
    -