2022/05/21 更新

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ホソカワ セイジロウ
細川 誠二郎
所属
理工学術院 先進理工学部
職名
准教授

兼担

  • 理工学術院   大学院先進理工学研究科

  • 附属機関・学校   グローバルエデュケーションセンター

学内研究所等

  • 2020年
    -
    2022年

    理工学術院総合研究所   兼任研究員

学歴

  • 1993年04月
    -
    1996年03月

    名古屋大学大学院   農学研究科   食品工業化学  

  • 1987年04月
    -
    1991年03月

    北海道大学   理学部   化学  

学位

  • 名古屋大学   博士(農学)

  • 北海道大学   理学修士

経歴

  • 2007年
    -
    継続中

    早稲田大学理工学術院 准教授

  • 2003年
    -
    2007年

    早稲田大学理工学部 専任講師

  • 1998年
    -
    2003年

    東京理科大学薬学部 助手

所属学協会

  •  
     
     

    有機合成化学協会

  •  
     
     

    日本化学会

  •  
     
     

    日本薬学会

  •  
     
     

    日本農芸化学会

  •  
     
     

    日本プロセス化学会

 

研究分野

  • 有機合成化学

研究キーワード

  • 有機合成化学

論文

  • Iodide-Mediated [3 + 2]-Cycloaddition Reaction with N-Tosylaziridines and α,β-Unsaturated Ketones

    Yuya Nakagawa, Keigo Yamaguchi, Seijiro Hosokawa

    The Journal of Organic Chemistry   86 ( 11 ) 7787 - 7796  2021年06月  [査読有り]

    担当区分:最終著者, 責任著者

    DOI

  • 新奇遠隔不斉誘導反応によるポリアセテート型およびアセテート─プロピオネート混合型ポリケチドの合成

    細川 誠二郎

    有機合成化学協会誌   79 ( 2 ) 109 - 119  2021年02月  [査読有り]  [招待有り]

    担当区分:責任著者

    DOI

  • Synthesis of Karrikinolide Using the Aldol Type Acetal Addition Reaction

    Seijiro Hosokawa

    The Journal of Organic Chemistry   85 ( 5 ) 3936 - 3941  2020年03月  [査読有り]

    DOI

  • Total synthesis of exigurin: the Ugi reaction in a hypothetical biosynthesis of natural products

    Seijiro Hosokawa

    Organic & Biomolecular Chemistry   18 ( 4 ) 687 - 693  2020年02月  [査読有り]

    DOI

  • Bioinspired Synthesis of the Central Core of Halichonadin H: The Passerini Reaction in a Hypothetical Biosynthesis of Marine Natural Products

    Seijiro Hosokawa

    Synthesis   51 ( 11 ) 2305 - 2310  2019年06月

    DOI

  • Total Synthesis of PF1163B

    Seijiro Hosokawa

    Syntlett   30 ( 6 ) 709 - 712  2019年03月  [査読有り]

    DOI

  • 2-Isopropylbenzimidazole and 2-methylbenzimidazole as bulky proton sources: Stereoselective protonation and application to the synthesis of gamma- and delta-lactones

    Seijiro Hosokawa

    Tetrahedron Letters   60 ( 5 ) 411 - 414  2019年02月  [査読有り]

    DOI

  • Synthesis of C3-C21 Segment of Aflastatin A Using Remote Asymmetric Induction Reactions

    Seijiro Hosokawa

    Organic Letters   21 ( 3 ) 758 - 761  2019年02月  [査読有り]

    DOI

  • Synthesis of the C1–C17 Segment of Bafilomycin N

    Seijiro Hosokawa

    Syntlett   30 ( 5 ) 577 - 580  2019年02月  [査読有り]

    DOI

  • Total Synthesis and Structural Determination of XR774, a Tyrosine Kinase Inhibitor

    Kuniaki Tatsuta, Daisuke Sekine, Shinichi Hayama, Yasuhiro Kataoka, Shinya Hayashi, Seijiro Hosokawa

    The Journal of Organic Chemistry   83 ( 13 ) 7010 - 7018  2018年07月  [査読有り]

    DOI

  • Total Syntheses of Stoloniferol B and Penicitol A, and Structural Revision of Fusaraisochromanone

    Tatsuki Ohashi, Seijiro Hosokawa

    Organic Letters   20 ( 10 ) 3021 - 3024  2018年05月  [査読有り]

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    The first total synthesis of stoloniferol B and penicitol A has been achieved. Stoloniferol B, which is the common structure of citrinin derivatives, has been constructed by a sequential elaboration that includes a stereoselective vinylogous Mukaiyama aldol reaction, a thermal esterification with methyl acetoacetate, an intramolecular Michael reaction, and a vinylogous Dieckmann cyclization. The enantiomer of the proposed structure of fusaraisochromanone and (S)-7-hydroxy-3-((R)-1-hydroxyethyl)-5-methoxy-3,4-dimethylisobenzofuran-1(3H)-one (the enantiomer of a natural stoloniferol derivative) also have been synthesized. The synthesis revised the structure of fusaraisochromanone to (S)-7-hydroxy-3-((R)-1-hydroxyethyl)-5-methoxy-3,4-dimethylisobenzofuran-1(3H)-one.

    DOI

  • Remote Asymmetric Induction Reactions using a E, E-Vinylketene Silyl N, O-Acetal and the Wide Range Stereocontrol Strategy for the Synthesis of Polypropionates

    Seijiro Hosokawa

    Accounts of Chemical Research   51 ( 5 ) 1301 - 1314  2018年05月  [査読有り]

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    ConspectusThe construction of libraries of acyclic polyketides remains a challenging topic, mostly due to the difficulties associated with finding the right balance between diversity and brevity for the synthetic routes leading to polyketides. Recently, relatively short methods have been developed and applied to the synthesis of natural products. However, these short routes often suffer from limited diversity with respect to the arrangement of functional groups and stereochemistry, as these usually require reactions that direct multiple functional groups simultaneously in one step. Therefore, methods that combine a small number of reaction steps with structural diversity remain an attractive research target for the construction of acyclic polyketide libraries.In 2004, we reported a remote asymmetric induction reaction using chiral vinylketene silyl N,O-acetal 1, which is commensurate to an anti-selective vinylogous Mukaiyama aldol reaction. Ever since, this reaction has been applied to the synthesis of numerous natural products, as this synthetic route is short and efficient on account of the simultaneous introduction of both asymmetric centers and the multiply functionalized carbon chain. Recently, we have developed a variety of this remote asymmetric induction reaction based on the E,E-vinylketene N,O-acetal 1, which includes syn-selective vinylogous Mukaiyama aldol reactions, as well as alkylation, acylation, and bromination reaction. These reactions provide polypropionates in a highly stereoselective manner. The proposed transition states of these reactions are discussed in this Account. Additionally, we have developed a new short synthesis of polypropionates by combining reactions for the remote asymmetric induction and the functionalization of double bonds (wide-range stereocontrol, WRS). The remote asymmetric induction reaction simultaneously constructs the stereogenic centers at the central part of the products and introduces the α,β-unsaturated imide, while the new strategy is based on the initial construction of the central part of the molecule and a subsequent functionalization of the surroundings (WRS). This strategy successfully furnished stereoisomers in a few steps, and the stereodivergent synthesis of 2,4,6-trimethyloctanoic acid derivatives was accomplished. This strategy should also be feasible to construct an acyclic polyketide library. Moreover, we applied this method to the concise synthesis of natural products. In this Account, the development of remote asymmetric induction reactions and the new WRS strategy are described. Applications of the WRS strategy as well as reactions for the stereodivergent synthesis of polypropionates and natural products are also described. The aforementioned acyclic polyketide library should be constructed in the future with the help of the WRS strategy and become a powerful tool in drug discovery.

    DOI

  • Trimethylphosphine-Promoted Alcoholysis of α,β-Unsaturated Imides and α,β-Unsaturated Esters

    Haruka Sato, Seijiro Hosokawa

    Synthesis (Germany)   50 ( 6 ) 1343 - 1349  2018年03月  [査読有り]  [招待有り]

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    α,β-Unsaturated imides and α,β-unsaturated esters were found to undergo alcoholysis in the presence of trimethylphosphine. The reaction is initiated by nucleophilic addition of trimethylphosphine to the double bond of the α,β-unsaturated carbonyl compound. Saturated imides also undergo the alcoholysis in the presence of the corresponding α,β-unsaturated imide.

    DOI

  • Recent development of vinylogous Mukaiyama aldol reactions

    Seijiro Hosokawa

    Tetrahedron Letters   59 ( 2 ) 77 - 88  2018年01月  [査読有り]  [招待有り]

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    The vinylogous Mukaiyama aldol reaction (VMAR) is a powerful tool of polyketide synthesis, which constructs a large size structure by simultaneous introduction of the stereogenic center(s) and the α,β-unsaturated carbonyl group. A variety of stereocontrolled VMARs have been developed and applied to natural product synthesis. This review is focused on recent development of the vinylogous Mukaiyama aldol reaction using s-trans silyl dienolates.

    DOI

  • 遠隔不斉誘導反応を基軸とした広域空間制御戦略によるポリプロピオネートの短工程合成

    細川誠二郎

    有機合成化学協会誌   75 ( 8 ) 831 - 849  2017年08月  [査読有り]  [招待有り]

    DOI

  • Stereoselective Synthesis of Tabtoxinine-beta-lactam by Using the Vinylogous Mukaiyama Aldol Reaction with Acetate-Type Vinylketene Silyl N,O-Acetal and alpha-Keto-beta-lactam

    Hirotaka Ejima, Fumihiro Wakita, Ryo Imamura, Takuya Kato, Seijiro Hosokawa

    ORGANIC LETTERS   19 ( 10 ) 2530 - 2532  2017年05月  [査読有り]

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    Stereoselective total synthesis of tabtoxinine-beta-lactam has been achieved. The vinylogous Mukaiyama aldol reaction with vinylketene silyl N,O-acetal and alpha-keto-beta-lactam proceeded to afford the adduct possessing a T beta L-skeleton with a tert-alcohol in high yield and stereoselectivity. Stereoselective introduction of the amino group has been accomplished by azidation at the alpha position of the imide followed by hydrogenolysis. A straightforward method to achieve the potent inhibitor of glutamine synthetase, possessing both alpha-hydroxy-beta-lactam and alpha-amino acid moieties, has been established.

    DOI

  • Remote Asymmetric Bromination Reaction with Vinylketene Silyl N,O-Acetal and Its Application to Total Synthesis of Pellasoren A

    Shinji Sekiya, Mao Okumura, Kei Kubota, Tatsuya Nakamura, Daisuke Sekine, Seijiro Hosokawa

    ORGANIC LETTERS   19 ( 9 ) 2394 - 2397  2017年05月  [査読有り]

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    Stereoselective bromination of the E,E-vinylketene silyl N,O-acetal possessing a chiral auxiliary has been achieved and applied to introduction of heteroatom at gamma-position of alpha,beta-unsaturated imide. The reactions proceeded in high stereoselectivity. Total synthesis of pellasoren A, an antitumor propionate from the myxobacteriun Sorangium cellulosum, has been accomplished in short steps by this methodology and our method of reduced polypropionate synthesis.

    DOI

  • Syn Selective Vinylogous Mukaiyama Aldol Reaction Using Z,E-Vinylketene N,O-Acetal with Acetals

    Naoya Sagawa, Hiroki Moriya, Seijiro Hosokawa

    ORGANIC LETTERS   19 ( 1 ) 250 - 253  2017年01月  [査読有り]

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    Stereoselective vinylogous Mukaiyama aldol reactions using:the Z,E-vinylketene silyl N,O-acetal possessing a chiral auxiliary, derived from (E)-3-pentenoic acid and L-valine, have been achieved. The reaction proceeded smoothly to give a syn adduct in high stereos electivity. Since the products possess structures including delta-alkoxy-gamma-methyl-alpha,beta-unsaturated imide this reaction would be applicable to synthesize polyketides in a short procedure.

    DOI

  • Remote Asymmetric Induction Using Acetate-Type Vinylketene Silyl N,O-Acetals

    Naoya Sagawa, Haruka Sato, Seijiro Hosokawa

    ORGANIC LETTERS   19 ( 1 ) 198 - 201  2017年01月  [査読有り]

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    Remote asymmetric induction by the vinylogous Mukaiyartia aldol reaction using the acetate-type vinylketene sily N,O-acetal-possessing a chiral auxiliary has been achieved, The silyl N,O-acetal fletived from crotonate and L-valine afforded the O-silylated 5R- and 5S-adducts selectively by treatment with SnCl4 and BF3 center dot OEt2, respectively. The SnCl4-mediated isomerization of silyl dienol ether was found, and the resulting major isomer showed high reactivity to give gamma adduct in high stereoelectivity.

    DOI

  • Synthesis and antileishmanial activity of the core structure of cristaxenicin A

    Hitoshi Fumiyama, Tomoko Sadayuki, Yasutaka Osada, Yasuyuki Goto, Yoichi Nakao, Seijiro Hosokawa

    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS   26 ( 17 ) 4355 - 217  2016年09月  [査読有り]

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    The core structure of cristaxenicin A having trans-fused dihydropyran and nine membered ring has been synthesized and evaluated the antileishmanial activity. The dihydropyran ring was synthesized by [4+2] cycloaddition reaction between an unsaturated aldehyde and a beta-alkoxy-alpha,beta-unsaturated ketone. The nine membered ring possessing alpha,beta-unsaturated aldehyde was constructed by the intramolecular NHK reaction followed by the Mitsunobu rearrangement. The racemic core structure of cristaxenicin A was evaluated the anti-leishmanial activity with an IC50 value of 2.4 mu M. (C) 2016 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • Synthesis of 24,24-Difluoro-1,3-cis-25-dihydroxy-19-norvitamin D-3 Derivatives and Evaluation of Their Vitamin D Receptor-Binding Affinity

    Tanima Biswas, Yusuke Akagi, Kosuke Usuda, Koji Yasui, Isao Shimizu, Mayumi Okamoto, Motonari Uesugi, Seijiro Hosokawa, Kazuo Nagasawa

    BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN   39 ( 8 ) 1387 - 1391  2016年08月  [査読有り]

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    Two vitamin D-3 derivatives, namely 24,24-difluoro-1 beta,3 beta,25-dihydroxy-19-norvitamin D-3 (6a) and 24,24-difluoro-1 alpha,3 alpha,25-dihydroxy-19-norvitamin D-3 (6b), were synthesized via a convergent route employing Julia-Kocienski olefination as a key step. Compounds 6a and b bound to vitamin D receptor (VDR) with IC50 values of 64.8 and 57.6nm, respectively, exhibiting about 400- and 30-fold greater binding affinity than the corresponding non-fluorinated derivatives 5a and b.

  • Synthesis of Diastereomers of 1,3-cis-25-Dihydroxy-19-norvitamin D-3

    Kosuke Usuda, Tanima Biswas, Takuya Yamaguchi, Yusuke Akagi, Koji Yasui, Motonari Uesugi, Isao Shimizu, Seijiro Hosokawa, Kazuo Nagasawa

    CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN   64 ( 8 ) 1190 - 1195  2016年08月  [査読有り]

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    1 beta,3 beta,25-Dihydroxy-19-norvitamin D-3 (4a) and 1 alpha,3 alpha,25-dihydroxy-19-norvitamin D-3 (4b) were synthesized by employing a new A-ring synthon, (1R,3S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-oxocyclohexyl benzoate (19), which was derived from D-(-)-quinic acid in 12 steps. The A-ring was coupled with the circular dichroism (CD) ring by means of Julia Kocienski olefination to construct the diene unit. The structures of the products were confirmed by H-1-NMR and nuclear Overhauser effect (NOE) experiments.

  • Total Synthesis of PDIM A

    Tatsuya Nakamura, Hanae Nakagome, Shoichiro Sano, Tomoko Sadayuki, Seijiro Hosokawa

    CHEMISTRY LETTERS   45 ( 5 ) 550 - 551  2016年05月  [査読有り]

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    Total synthesis of phthiocerol dimycocerosate A (PDIM A), a virulent factor of Mycobacterium tuberculosis, has been achieved. Phthiocerol, a component of PDIM A, has been synthesized by subsequent epoxide-opening allcylation reactions with arabinose-derived diepoxide. This route is concise and efficient in supplying PDIM A for biological studies.

    DOI

  • Stereoselective Alkylation of the Vinylketene Silyl N,O-Acetal and Its Application to the Synthesis of Mycocerosic Acid

    Tatsuya Nakamura, Kei Kubota, Takanori Ieki, Seijiro Hosokawa

    ORGANIC LETTERS   18 ( 1 ) 132 - 135  2016年01月  [査読有り]

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    Stereoselective alkylation of the vinylketene silyl N,O-acetal possessing a chiral auxiliary has been achieved by using activated alkyl halides including allyl iodides, benzyl iodides, and propargyl iodide with Ag(I) ion in the presence of BF3 center dot OEt2. The reaction proceeded to give reduced polyketides in high stereoselectivity. The synthesis of mycocerosic acid, a component of the cell envelope of Mycobacterium tuberculosis, has been accomplished by this methodology. During the synthetic studies, 2-methylbenzimidazole was found to be a bulky proton source which worked in the presence of liquid ammonia.

    DOI

  • Stereoselective Synthesis of the C27-C48 Moiety of Aflastatin A by a Carbohydrate Strategy Using a Tin(II)-Mediated Aldol Reaction

    Sawato Murakoshi, Seijiro Hosokawa

    SYNLETT   26 ( 17 ) 2437 - 2441  2015年10月  [査読有り]

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    The C27-C48 segment of aflastatin A was synthesized by using d-mannoside and l-erythrulose derivatives as chiral building blocks. The aldol reaction of undecan-2-one with mannolactone and a subsequent reduction gave the C37 and C39 stereogenic centers with high selectivity. Another aldol reaction of a tin(II) enolate of a protected erythrulose (C27-C30 segment) with a C31-C48 aldehyde segment gave the C30,C31-syn adduct with the desired stereochemistry. Deprotection of the assembled product proceeded smoothly to give the C27-C48 segment of aflastatin A containing a contiguous polyol moiety.

    DOI

  • Isolation, ECD assisted structural analyses, biosynthetic discussions, and biological activities of epi-cochlioquinones D and its derivatives

    Miki Arayama, Tatsuo Nehira, Hayato Maeda, Kazuaki Tanaka, Hisashi Miyagawa, Tamio Ueno, Seijiro Hosokawa, Masaru Hashimoto

    TETRAHEDRON   71 ( 29 ) 4788 - 4794  2015年07月  [査読有り]

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    epi-Cochlioquinone D (1) and its 12-alpha-hydroxyderivative (2) were isolated from Helminthosporium velutinum TS28 based on antifungal screening against Cochliobolus miyabeanus. Relative configurations were established by the NMR analyses except for C5 locating far from the other asymmetric centers. ECD discussions involving spectral comparison with those of other related molecules as well as those based on theoretical calculations disclosed not only the C5 configuration but also the chirality for C12-C22 polycyclic moiety. H. velutinum TS28 also afforded precochlioquinol D (3), just the side chain component, which led us to discuss their biosynthetic pathway. Although 1 and 2 inhibit C miyabeanus effectively, the C-14 epimeric cochlioquinones scarcely inhibited in spite of very close structures. Present study further revealed that C miyabeanus tightly recognizes both the polycyclic moiety and the side chain. In contrast, both cochlioquinones and epi-cochlioquinones exhibited potent cytotoxicity against human colon adenocarcinoma (COLO 201) cells regardless of the C14 configuration as well as type of side chains. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • Synthetic Studies on Aculeximycin: Synthesis of C24-C40 Segment by Kobayashi Aldolization and Epoxide Rearrangements

    Takuya Kato, Tomohiko Sato, Yuki Kashiwagi, Seijiro Hosokawa

    ORGANIC LETTERS   17 ( 9 ) 2274 - 2277  2015年05月  [査読有り]

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    Stereoselective synthesis of the C24-C40 segment of aculeximycin has been achieved by using the Kobayashi aldol reactions and epoxy-opening rearrangement reactions. The C33-C40 segment was synthesized by the Kobayashi aldol reaction followed by epoxidation and Jung rearrangement of epoxide 9, while the C25-C32 segment was constructed by the Kobayashi aldol reaction followed by epoxidation and the epoxy-opening rearrangement reaction of epoxide 13. These segments were connected by the aldol reaction and the sequential dehydration, reduction, and conversion of ethyl ester to ethyl ketone to give the C24-C40 segment 1. All stereogenic centers were constructed by substrate-controlled stereoselective reactions.

    DOI

  • Concise Synthesis of 6-Formylindolo[3,2-b]carbazole (FICZ)

    Daisuke Sekine, Shota Okeda, Seijiro Hosokawa

    CHEMISTRY LETTERS   43 ( 12 ) 1932 - 1934  2014年12月  [査読有り]

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    A concise synthesis of 6-formylindolo[3,2-b]carbazole (FICZ), a potent ligand of the aryl hydrocarbon receptor (AhR), has been established. The conjugate addition of the enolate derived from indolylacetate 2 to 2-chloro-3-formylindole 3 was accomplished. The following cyclization reaction under the acidic conditions gave the indolo[3,2-b]carbazole skeleton.

    DOI

  • Stereoselective Acylation of the E,E-Vinylketene Silyl N,O-Acetal and Its Application to the Synthesis of Khafrefungin

    Yuta Takahashi, Maiko Otsuka, Mio Harachi, Yuki Mukaeda, Seijiro Hosokawa

    ORGANIC LETTERS   16 ( 16 ) 4106 - 4109  2014年08月  [査読有り]

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    Stereoselective acylation of the E,E-vinylketene silyl N,O-acetal possessing a chiral auxiliary has been achieved by using acid anhydrides and SnCl4. Acid anhydrides having alkyl chains gave the adducts in excellent stereoselectivity. The formal synthesis of khafrefungin has been accomplished by the methodology.

    DOI

  • Chemokine Receptor CCR8 Is Required for Lipopolysaccharide-Triggered Cytokine Production in Mouse Peritoneal Macrophages

    Tomoyuki Oshio, Rei Kawashima, Yuki I. Kawamura, Teruki Hagiwara, Noriko Mizutani, Toshihiko Okada, Takeshi Otsubo, Kyoko Inagaki-Ohara, Akihiro Matsukawa, Tatsuya Haga, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura, Seijiro Hosokawa, Taeko Dohi

    PLOS ONE   9 ( 4 ) e94445  2014年04月  [査読有り]

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    Chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8), the chemokine receptor for chemokine (C-C motif) ligand 1 (CCL1), is expressed in T-helper type-2 lymphocytes and peritoneal macrophages (PM phi) and is involved in various pathological conditions, including peritoneal adhesions. However, the role of CCR8 in inflammatory responses is not fully elucidated. To investigate the function of CCR8 in macrophages, we compared cytokine secretion from mouse PM phi or bone marrow-derived macrophages (BMM phi) stimulated with various Toll-like receptor (TLR) ligands in CCR8 deficient (CCR8(-/-)) and wild-type (WT) mice. We found that CCR8(-/-) PM phi demonstrated attenuated secretion of tumor necrosis factor (TNF)-alpha, interleukin (IL)-6, and IL-10 when stimulated with lipopolysaccharide (LPS). In particular, LPS-induced IL-10 production absolutely required CCR8. CCR8-dependent cytokine secretion was characteristic of PM phi but not BMM phi. To further investigate this result, we selected the small molecule compound R243 from a library of compounds with CCR8-antagonistic effects on CCL1-induced Ca2+ flux and CCL1-driven PM phi aggregation. Similar to CCR8(-/-) PM phi, R243 attenuated secretion of TNF-alpha, IL-6, and most strikingly IL-10 from WT PM phi, but not BMM phi. CCR8(-/-)PM phi and R243-treated WT PM phi both showed suppressed c-jun N-terminal kinase activity and nuclear factor-kappa B signaling after LPS treatment when compared with WT PM phi. A c-Jun signaling pathway inhibitor also produced an inhibitory effect on LPS-induced cytokine secretion that was similar to that of CCR8 deficiency or R243 treatment. As seen in CCR8(-/-) mice, administration of R243 attenuated peritoneal adhesions in vivo. R243 also prevented hapten-induced colitis. These results are indicative of cross talk between signaling pathways downstream of CCR8 and TLR-4 that induces cytokine production by PMQ. Through use of CCR8(-/-) mice and the new CCR8 inhibitor, R243, we identified a novel macrophage innate immune response pathway that involves a chemokine receptor.

    DOI

  • Total synthesis of hibarimicinone, a v-Src tyrosine kinase inhibitor possessing the pseudo-dimer structure of tetracycline

    Kuniaki Tatsuta, Seijiro Hosokawa

    Chemical Record   14 ( 1 ) 28 - 40  2014年  [査読有り]

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    The total synthesis of hibarimicinone, a potent v-Src tyrosine kinase inhibitor possessing thirteen stereogenic centers and an axial chirality, has been achieved. The key step to constructing the eight-ring skeleton was the double Michael-Dieckmann-type cyclization (Hauser annulation) using a thiolactone pseudo-dimer. These synthetic studies indicated the efficiency of the thiolactone-employed route to synthesize the multiply functionalized polycyclic compounds. The ABCD-ring moiety including the bridging ether was constructed by a strategy including oxidation of the C-ring hydroquinone and the subsequent transfer of the oxidation stage to the neighboring ring. The atropisomer of hibarimicinone was also synthesized to confirm the structure of the natural product. The total synthesis of hibarimicinone, a potent v-Src tyrosine kinase inhibitor, has been achieved. The key step to constructing the eight-ring skeleton was the double Michael-Dieckmann-type cyclization (Hauser annulation) using a thiolactone pseudo-dimer. The ABCD-ring moiety including the bridging ether was constructed by a strategy including oxidation of the C-ring hydroquinone and the subsequent transfer of the oxidation stage to the neighboring ring. The atropisomer of hibarimicinone was also synthesized to confirm the structure of the natural product. Copyright © 2013 The Chemical Society of Japan and Wiley-VCH Verlag GmbH &amp
    Co. KGaA, Weinheim.

    DOI PubMed

  • Concise Synthesis of Reduced Propionates by Stereoselective Reduction Combined with the Kobayashi Reactions

    Tatsuya Nakamura, Mio Harachi, Takaaki Kano, Yuki Mukaeda, Seijiro Hosokawa

    Organic Letters   15 ( 12 ) 3170 - 3173  2013年03月  [査読有り]

  • Syn-selective Kobayashi aldol reaction using acetals

    Hiroyuki Tsukada, Yuki Mukaeda, Seijiro Hosokawa

    Organic Letters   15 ( 3 ) 678 - 681  2013年01月  [査読有り]

  • Syn-selective Kobayashi aldol reaction using the E,E-vinylketene N,O-acetal

    Yuki Mukaeda, Takuya Kato, Seijiro Hosokawa

    Organic Letters   14 ( 20 ) 5298 - 5301  2012年05月  [査読有り]

  • The first total synthesis of hibarimicinone, a potent v-Src tyrosine kinase inhibitor

    Kuniaki Tatsuta, Tomohiro Fukuda, Tatsuya Ishimori, Rearu Yachi, Shinpei Yoshida, Hiroshi Hashimoto, Seijiro Hosokawa

    TETRAHEDRON LETTERS   53 ( 4 ) 422 - 425  2012年01月  [査読有り]

     概要を見る

    The first total synthesis of hibarimicinone has been achieved. The polyhydroxydecalin moieties (AB and GH rings) have been synthesized from sulfonylenone 4 derived from D-arabinose. The chiral biaryl 20 was coupled with two polyhydroxydecalins 11 by Michael-Dieckmann type condensation to give the eight rings system. Aromatization and oxidation with Ag+ gave quinone 24, and the subsequential transannular etheration gave the hibarimicinone skeleton. Deprotection and tautomerization were performed in one pot to give hibarimicinone (1). (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

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  • The first total synthesis and structural determination of antibiotics K1115 B(1)s (alnumycins)

    Kuniaki Tatsuta, Sonoko Tokishita, Tomohiro Fukuda, Takaaki Kano, Tadaaki Komiya, Seijiro Hosokawa

    TETRAHEDRON LETTERS   52 ( 9 ) 983 - 986  2011年03月  [査読有り]

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    K1115 B-1, isolated from the broth of Streptomyces species, was found to be a mixture of stereoisomers. Authors synthesized all stereoisomers of K1115 B-1 by convergent synthesis coupling a rhamnose derivative, an isobenzofuranone, and a chiral tetraol. Comparison of H-1 NMR spectra and optical rotations made it clear that the absolute structures of K1115 B-1 alpha (the major isomer) and K1115 B-1 beta (the minor isomer) were (1R,17S)- and (1R, 17R)-configurations, respectively. The optical rotations of the stereoisomers revealed that alnumycin, reported as the identical structure with K1115 B-1, might be another mixture of stereoisomers. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • The first total synthesis and structural determination of epi-cochlioquinone A

    Seijiro Hosokawa, Kaoru Matsushita, Shinpei Tokimatsu, Tatsuya Toriumi, Yasuaki Suzuki, Kuniaki Tatsuta

    TETRAHEDRON LETTERS   51 ( 42 ) 5532 - 5536  2010年10月  [査読有り]

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    The first total synthesis of epi-cochlioquinone A has been achieved in a highly convergent manner via [3+3] cycloaddition of catechol 2 and oxadecalin 3 as the key reaction. The synthesis of the catechol segment, possessing the side chain with multi stereogenic centers, features the asymmetric vinylogous Mukaiyama aldol reaction, the stereoselective conjugate addition to the nitroalkene, the stereospecific nitro-Dieckmann condensation, and the transformation of 6-nitrocyclohex-2-enone into catechol 2, using two new methodologies, such as (i) the hydrogen-transfer reaction to o-aminophenol and the subsequent auto-redox-catalysis to catechol and (ii) the direct oxidation of 6-nitrocyclohex-2-enone to o-quinone and the subsequent reduction. The oxadecalin segment was synthesized from a glycosyl cyanide by the [3+3] annulation with a ketone and an acetoacetate. These segments were connected by the [3+3] cyclization, and the resulting tetracyclic compound was subjected to a specific oxidation of the protected hydroquinone to provide epi-cochlioquinone A. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • The first total synthesis of lactonamycin, a hexacyclic antitumor antibiotic

    Kuniaki Tatsuta, Hiroaki Tanaka, Hitomi Tsukagoshi, Takafumi Kashima, Seijiro Hosokawa

    TETRAHEDRON LETTERS   51 ( 42 ) 5546 - 5549  2010年10月  [査読有り]

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    The total synthesis of lactonamycin has been achieved. The synthesis includes sequential intramolecular conjugate addition of alcohols to the acetylenic ester, stereoselective glycosylation of the tertiary alcohol, and Michael-Dieckmann type cyclization with the thioester, by which the highly convergent route has been established. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

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  • The first total synthesis and structural determination of benzopyrenomycin

    Seijiro Hosokawa, Yuki Mukaeda, Ryo Kawahara, Kuniaki Tatsuta

    Tetrahedron Letters   50 ( 48 ) 6701 - 6704  2009年10月

  • エノラート化学の開発と天然生理活性物質の全合成

    細川誠二郎

    有機合成化学協会誌   67 ( 1 ) 24 - 37  2009年01月

  • TOTAL SYNTHESIS OF AN ENDOTHELIN CONVERTING ENZYME INHIBITOR, TMC-66

    Seijiro Hosokawa, Hitoshi Fumiyama, Hisato Fukuda, Tomohiro Fukuda, Masashi Seki, Kuniaki Tatsuta

    HETEROCYCLES   76 ( 1 ) 699 - 713  2008年09月  [査読有り]

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    The first total synthesis and structural determination of TMC-66, an ECE inhibitor, was achieved in short steps by efficient construction of two tricyclic segments and coupling reactions. The oxidative coupling with phenols attaching to electron-withdrawing groups was realized with a novel copper (II) reagent.

  • The first total synthesis and structural determination of TMC-264

    Kuniaki Tatsuta, Akiho Furuyama, Tomoe Yano, Yasuaki Suzuki, Takashi Ogura, Seijiro Hosokawa

    TETRAHEDRON LETTERS   49 ( 25 ) 4036 - 4039  2008年06月  [査読有り]

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    The first total synthesis and structural determination of TMC-264 has been accomplished. Regioselective bromination, regioselective methoxymethylation, and nickel(0)-Lewis acid-mediated cyclization afforded multi-functionalized 1-methyl-dibenzo[b,d]-pyran skeleton. (C) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.

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  • Total synthesis of an anti-Helicobacter pylori agent, actinopyrone A

    Seijiro Hosokawa, Kazuya Yokota, Keisuke Imamura, Yasuaki Suzuki, Masataka Kawarasaki, Kuniaki Tatsuta

    CHEMISTRY-AN ASIAN JOURNAL   3 ( 8-9 ) 1415 - 1421  2008年  [査読有り]

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    Actinopyrone A, an anti-Helicobacter pylori agent, was synthesized in nine steps from a silyl dienol ether. A vinylogous anti-aldol was stereoselectively synthesized by our developed remote stereoinduction methodology; coupling of this with a sulfone and a phosphonate species led to the construction of a vinylpyrone compound. This was submitted to reductive de-conjugation to give actinopyrone A. The absolute stereochemistry of actinopyrone A was determined to have the configuration 14R,15R.

    DOI

  • Asymmetric Vinylogous Mukaiyama Aldol Reactions using Vinylketene N,O-Acetals in Total Syntheses of Natural Products

    Seijiro Hosokawa, Kuniaki Tatsuta

    Mini-Reviews in Organic Chemistry   5 ( 1 ) 1 - 18  2008年01月

  • The first total synthesis and structural determination of (+)-BE-52440A

    Kuniaki Tatsuta, Yoshikazu Suzuki, Tatsuya Toriumi, Yoshiaki Furuya, Seijiro Hosokawa

    TETRAHEDRON LETTERS   48 ( 45 ) 8018 - 8021  2007年11月  [査読有り]

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    The first total synthesis and structural determination of (+)-BE-52440A have been achieved by enantiodivergent synthesis. S-Bridging dimerization including S(N)2 epoxy-opening reaction of tetrasubstituted epoxide 2 with sodium sulfide has been achieved in excellent yield with high regioselectivity. The structure of (+)-BE-52440A was determined to be the dimer of kalafungin type pyranonaphthoquinone. (C) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • The first total synthesis and structural determination of TMC-66

    Seijiro Hosokawa, Hitoshi Fumiyama, Hisato Fukuda, Tomohiro Fukuda, Masashi Seki, Kuniaki Tatsuta

    TETRAHEDRON LETTERS   48 ( 41 ) 7305 - 7308  2007年10月  [査読有り]

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    The first total synthesis and structural determination of TMC-66, an ECE inhibitor, was achieved in short steps by efficient construction and coupling of segments. The oxidative coupling with phenols attaching to electron-withdrawing groups was realized with a novel copper(II) reagent. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • The first total synthesis and structural determination of YCM1008A

    Kuniaki Tatsuta, Takahiro Yamaguchi, Yusuke Tsuda, Yumiko Yamaguchi, Nobutaka Hattori, Hiroshi Nagai, Seijiro Hosokawa

    TETRAHEDRON LETTERS   48 ( 24 ) 4187 - 4190  2007年06月  [査読有り]

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    The first total synthesis and structural determination of YCM1008A, a Ca2+ signaling inhibitor, have been achieved. The N-methoxy pyrano-pyridone moiety was synthesized by successive O- and N-conjugate additions with diketoamide 15. The absolute structure was determined to be (2R,3R,4S,8'R)-configuration. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • Total Synthesis of Khafrefungin Using Highly Stereoselective Vinylogous Mukaiyama Aldol Reaction

    Shin-ichi Shirokawa, Mariko Shinoyama, Isao Ooi, Seijiro Hosokawa, Atsuo Nakazaki, Susumu Kobayashi

    Organic Letters   9 ( 5 ) 849 - 852  2007年02月

  • The first total synthesis of vinaxanthone, a fungus metabolite possessing multiple bioactivities

    Kuniaki Tatsuta, Soko Kasai, Yuki Amano, Takahiro Yamaguchi, Masashi Seki, Seijiro Hosokawa

    CHEMISTRY LETTERS   36 ( 1 ) 10 - 11  2007年01月  [査読有り]

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    Vinaxanthone (1) has been biomimetically synthesized from vanillin (2) through an intermolecular Diels-Alder cycloaddition between two molecules of the precursor 11.

  • The first total synthesis and structural determination of lagunamycin

    Seijiro Hosokawa, Shoichi Kuroda, Keisuke Imamura, Kuniaki Tatsuta

    TETRAHEDRON LETTERS   47 ( 35 ) 6183 - 6186  2006年08月  [査読有り]

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    Lagunamycin (1) has been synthesized by using our developed remote stereoinduction, Knorr condensation, periodinane oxidation, and diazonation. This enantioselective synthesis determined the absolute configuration of lagunamycin. Existence of rotational conformers was confirmed by NMR studies. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • The first total synthesis and structural determination of actinopyrone A

    Seijiro Hosokawa, Kazuya Yokota, Keisuke Imamura, Yasuaki Suzuki, Masataka Kawarasaki, Kuniaki Tatsuta

    TETRAHEDRON LETTERS   47 ( 30 ) 5415 - 5418  2006年07月  [査読有り]

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    Actinopyrone A (1) has been synthesized by using our developed remote stereoinduction, Kocienski olefination, Horner-Wadsworth-Emmons olefination, and reductive de-conjugation of the vinylpyrone. A concise method of O-methylation to obtain the gamma-pyrone has also been established. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • Total synthesis of an antitubercular lactone antibiotic, (+)-tubelactomicin A

    Seijiro Hosokawa, Masashi Seki, Hisato Fukuda, Kuniaki Tatsuta

    Tetrahedron Letters   47 ( 14 ) 2439 - 2442  2006年04月  [査読有り]

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    (+)-Tubelactomicin A (1), an antitubercular lactone, has been synthesized from (S)-citronellol (2) and 2-deoxy-l-ribonolactone (18) through intramolecular Diels-Alder reaction, Suzuki-Miyaura coupling, and Shiina macrolactonization. © 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • Enantioselective total synthesis of convolutamydines B and E

    T Nakamura, S Shirokawa, S Hosokawa, A Nakazaki, S Kobayashi

    ORGANIC LETTERS   8 ( 4 ) 677 - 679  2006年02月  [査読有り]

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    The first enantioselective total synthesis of convolutamydines B and E has been achieved using our vinylogous Mukaiyama aldol reaction. The synthesis features highly diastereoselective vinylogous Mukaiyama aldol reaction with isatin instead of aldehydes to construct a chiral center of convolutamydines. Additionally, the absolute configuration of natural convolutamydine B has been determined as R by its CD spectrum.

    DOI

  • Total Synthesis of Selected Bioactive Natural Products: Illustration of Strategy and Design

    Kuniaki Tatsuta, Seijiro Hosokawa

    Chemical Reviews   105 ( 12 ) 4707 - 4729  2005年12月

  • The first total synthesis of trichostatin D

    Seijiro Hosokawa, Takashi Ogura, Hidetaka Togashi, Kuniaki Tatsuta

    Tetrahedron Letters   46 ( 2 ) 333 - 337  2005年01月  [査読有り]

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    Trichostatin D and 6-epi-trichostatin D have been stereoselectively synthesized through a remote stereoinduction with a chiral vinylketene silyl N,O-acetal and glycosylation of hydroxyimide under Mitsunobu conditions. © 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • Remote asymmetric induction with viny ketene silyl N,O-acetal

    SI Shirokawa, M Kamiyama, T Nakamura, M Okada, A Nakazaki, S Hosokawa, S Kobayashi

    JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   126 ( 42 ) 13604 - 13605  2004年10月  [査読有り]

    DOI

  • Highly efficient total synthesis of (+)-citreoviral

    Y Murata, T Kamino, T Aoki, S Hosokawa, S Kobayashi

    ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION   43 ( 24 ) 3175 - 3177  2004年  [査読有り]

    DOI

  • 1,3-rearrangement of ketene-N,O-acetals

    T Suzuki, M Inui, S Hosokawa, S Kobayashi

    TETRAHEDRON LETTERS   44 ( 18 ) 3713 - 3716  2003年04月  [査読有り]

     概要を見る

    Ketene N,O-acetals were prepared stercoselectively and submitted to a Lewis acid-mediated 1,3-rearrangement to afford C-alkylated products. The reactions proceeded in a stereoselective manner to construct a chiral quaternary carbon in high selectivity. The stereochemistry of the quaternary center was found to be opposite to that obtained by an anionic direct dienolate alkylation. (C) 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

    DOI

  • Stereocontrolled preparation of 1,2-diol with quaternary chiral center

    Y Murata, T Kamino, S Hosokawa, S Kobayashi

    TETRAHEDRON LETTERS   43 ( 45 ) 8121 - 8123  2002年11月  [査読有り]

     概要を見る

    Development of an enantio- and stereoselective construction of 1,2-diols including a quaternary chiral center was achieved by a titanium-mediated aldol reaction of lactates bearing chiral oxazolidine-2-ones. anti-Aldol and syn-aldol were selectively obtained by the choice of a benzyl and TBS protecting group, respectively. Plausible transition states are also shown based on the stereochemistry of the enolate anion. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  • Novel stereoselective construction of a quaternary carbon: application to synthesis of the cyclopentenedione moiety of madindolines

    S Hosokawa, K Sekiguchi, M Enemoto, S Kobayashi

    TETRAHEDRON LETTERS   41 ( 33 ) 6429 - 6433  2000年08月  [査読有り]

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    Enantioselective synthesis of the cyclopentenedione moiety of madindolines was achieved. Stereoselective construction of a quaternary carbon was realized by alkylation of an enolate possessing chiral auxiliary. Cyclopentenedione was derived from a triketone precursor by intramolecular condensation. (C) 2000 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  • Total synthesis of madindoline A

    S Hosokawa, K Sekiguchi, K Hayase, Y Hirukawa, S Kobayashi

    TETRAHEDRON LETTERS   41 ( 33 ) 6435 - 6439  2000年08月  [査読有り]

     概要を見る

    The total synthesis of madindoline A was achieved. The key step of the synthesis is a reductive coupling of an acid-sensitive hydroxyfuroindoline derivative and a sterically hindered aldehyde using Sn(OTf)(2)-NaBH(OAc)(3). After the reductive coupling, the derived trione was subjected to intramolecular condensation to construct a madindoline skeleton. (C) 2000 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  • Mirror image synthesis of left ends of ciguatoxin and gambiertoxin 4b

    S Hosokawa, M Isobe

    JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY   64 ( 1 ) 37 - 48  1999年01月  [査読有り]

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    Three compounds related to the AB fragments of ciguatoxin and gambiertoxin 4b and two diastereomers (at the C-2 position) of the ABC fragment of ciguatoxin have been synthesized in enantiomeric form. The stereochemistry of the C-2 position was introduced selectively from the corresponding pentose derivative. Construction of the A ring with its side chain was completed by Nicholas type cyclization of an acetylene bis(cobalthexacarbonyl) complex followed by reductive decomplexation.

  • Total synthesis of eleutherobin and eleuthosides A and B

    KC Nicolaou, T Ohshima, S Hosokawa, FL van Delft, D Vourloumis, JY Xu, J Pfefferkorn, S Kim

    JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   120 ( 34 ) 8674 - 8680  1998年09月  [査読有り]

     概要を見る

    The total synthesis of the cytotoxic marine natural products eleutherobin (1) and eleuthosides A (2) and B (3) is described. The strategy involves glycosidation of the (+)-carvone-derived intermediate 7 with the arabinose-derived trichloroacetimidate 9 followed by base-induced ring closure and elaboration to afford the dihydroxy eneynone 19. Selective hydrogenation of 19 led to the generation and intramolecular collapse of dienone 20 furnishing 21 and thence 22 with the required structural framework of the target molecules. Finally, esterification with mixed anhydride 24 followed by deprotection gave eleutherobin (1) which served as a precursor to eleuthosides A (2) and B (3). The a-glycoside anomer of eleutherobin, compound 27, was also synthesized by application of the developed chemistry, demonstrating the flexibility of the sequence in generating designed analogues for biological screening.

  • Reductive decomplexation of biscobalthexacarbonyl acetylenes into olefins

    S Hosokawa, M Isobe

    TETRAHEDRON LETTERS   39 ( 17 ) 2609 - 2612  1998年04月  [査読有り]

     概要を見る

    The decomplexation of acetylene biscobalthexacarbonyl complexes can usually be achieved under oxidative condition. We had found other reductive conditions with endo-cyclic complexes, and recently other reductive conditions with both endo-and exo-cyclic complexes using either tributyltin hydride or triethylsilane. The original acetylene derivatives were transformed selectively either into the corresponding cis olefins or cis-vinylsilanes. (C) 1998 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

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書籍等出版物

  • 天然有機化合物の全合成-独創的なものづくりの反応と戦略

    竜田 邦明, 細川 誠二郎( 担当: 分担執筆)

    化学同人  2018年03月

  • Epoxides Synthesis, Reactions and Uses

    Seijiro Hosokawa( 担当: 分担執筆)

    Nova Science Publishers, Inc.  2018年01月

  • 有機合成実験法ハンドブック

    細川 誠二郎( 担当: 分担執筆)

    丸善出版  2015年11月

  • Stereoselective Synthesis of Drugs and Natural Products, Volume 1

    Seijiro Hosokawa( 担当: 分担執筆)

    John Weily & Sons Inc.  2013年08月

  • 天然物合成で活躍した反応

    竜田 邦明, 細川 誠二郎( 担当: 共著)

    化学同人  2011年02月

  • 天然物の全合成 2000~2008(日本)

    福山 透, 竜田 邦明, 林 雄二郎, 菅 敏幸, 細川 誠二郎, 横島 聰( 担当: 共編者(共編著者))

    化学同人  2009年06月

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Misc

  • The first total synthesis of nidulalin A, a dihydroxanthone possessing multiple bioactivities

    Kuniaki Tatsuta, Shusuke Yoshihara, Nobutaka Hattori, Shinpei Yoshida, Seijiro Hosokawa

    JOURNAL OF ANTIBIOTICS   62 ( 8 ) 469 - 470  2009年08月

    その他  

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  • Development of Enolate Chemistry and Total Syntheses of Bioactive Natural Products

    Seijiro Hosokawa

    JOURNAL OF SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY JAPAN   67 ( 1 ) 24 - 37  2009年01月

    書評論文,書評,文献紹介等  

     概要を見る

    Methodologies with chiral enolates including the stereoselective construction of the quaternary carbon, rearrangement of the vinylketene N,O-acetals, the remote stereoinduction with vinylketene silyl N,O-acetals, and the construction of 1,2-diols having the tertiary alcohol have been developed to apply to the natural product synthesis.
    Each isomer at the quaternary carbon has been synthesized from one enantiomer of alpha,beta-unsaturated imide by choosing whether alkylation of the dienolate anion or rearrangement of the vinylketene NO-acetal with MeAlCl2. The vinylketene silyl N,O-acetals possessing the chiral auxiliary reacted with aldehydes in the presence of TiCl4 to realize the stereocontrol at the gamma and delta positions. Aldol reactions with lactate having the chiral auxiliary provided the 1,2-diols possessing the tertiary alcohol. The major stereoisomer depended on the chiral auxiliary and the protective group on the hydroxy group of lactate.
    These methodologies realized the short-step syntheses of natural products.

  • Total syntheses of bioactive natural products from carbohydrates

    Kuniaki Tatsuta, Seijiro Hosokawa

    SCIENCE AND TECHNOLOGY OF ADVANCED MATERIALS   7 ( 5 ) 397 - 410  2006年07月

    書評論文,書評,文献紹介等  

     概要を見る

    Total syntheses of bioactive natural products recently accomplished in our laboratories are described. They are classified by structures of target molecules and are focused on our original approach to their own structures. The target molecules include nanaomycin, kalafungin, BE-54238B, tetracycline, rosmarinecine, thienamycin, luminacines C-1 and C-2, tetrodecamycin, cochleamycin A, and tubelactomicin A, which have been synthesized as optically pure form from carbohydrates. (c) 2006 Published by NIMS and Elsevier Ltd.

    DOI

  • Total syntheses of polyketide-derived bioactive natural products

    Kuniaki Tatsuta, Seijiro Hosokawa

    CHEMICAL RECORD   6 ( 4 ) 217 - 233  2006年

    書評論文,書評,文献紹介等  

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    Recent progress of total syntheses in our laboratory has been described along with our background and methodologies. The target bioactive polyketides are classified into three categories according to their structures: (i) lactone-fused polycyclic compounds [(+)-cochleamycin A, (+)tubelactomicin A, and (-)-tetrodecamycin], (ii) aromatic compounds [H-tetracycline, H-BE-54238B, lymphostin, and (-)-laguna-mycin], and (iii) acyclic polyketides [xanthocillin X dimethylether, (+)-trichostatin D, and (+)-actinopyrone A]. Features of the total syntheses are described. Original methodologies have been developed and applied to construct the inherent structures of the target molecules. Most syntheses cited herein are the first total syntheses, and the absolute structures of the target molecules have been determined. (c) 2006 The Japan Chemical Journal Forum and Wiley Periodicals, Inc.

    DOI

受賞

  • Thieme Journal Award 2010

    2010年01月  

  • 有機合成化学協会奨励賞

    2008年02月  

  • 有機合成協会企画賞(三共株式会社)

    2003年03月  

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 特異な生合成解明を目指した海洋天然物の合成研究

    研究期間:

    2020年04月
    -
    2023年03月
     

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    生物は35億年の進化を経て,生体内の反応システムを構築し,多様な物質群を温和な条件で効率よく合成している。この生体内の反応を理想的な手本として模倣するバイオミメティックな化学合成は,斬新な天然物合成法として発展してきた。本研究は「未解明な自然現象の解明」を念頭に,謎に包まれた海洋生物独自の生合成探求を命題として,「生合成仮説に立脚した天然物合成」を目指す。本研究は,エピスルフィド構造を有する海産ポリエーテル,エイカンチフォリシンと,海綿から単離構造決定された含窒素テルペンの,バイオミメティックな合成ルートの開拓を行う。未知の生体内反応を実験室において再現して,海洋生物独自の生合成解明を目指す

  • 結核菌細胞壁脂質の化学生物学研究

    研究期間:

    2018年04月
    -
    2020年03月
     

     概要を見る

    マクロファージに対するネクローシス誘導活性を示すことが予備実験で示唆されたフチオセロールについて、誘導体の合成を行った。フチオセロールは結核菌細胞壁脂質フチオセロールジマイコセレート(PDIM)の構成成分である。本年度は、フチオセロールの蛍光標識体と誘導体を合成した。蛍光標識体としては、まず、ダンシル基が付いたフチオセロール誘導体を合成した。この誘導体は活性が見られたが、ダンシル基が付いた短鎖アルキル化合物にもある程度の活性が見られたため、蛍光部位としてフルオレセインが付いた誘導体を合成した。この蛍光標識体は、フルオレセインが付いた短鎖アルキル化体の活性よりもかなり強く活性を示すことが分かった。また、フチオセロールのアルキル基をメチル基とした短鎖フチオセロールも合成した。この短鎖誘導体には活性が見られず、アルキル基の重要性が示唆された。また、発芽促進物質カリキノライドの短工程合成を達成した。カリキノライドはピロンとフラノンが縮環した構造をもつ芳香族化合物であるが、本研究では、我々がPDIMを合成する際に採用した広域空間制御戦略(真ん中の構造をはじめに構築した後にその周辺の構造を構築する戦略)に則った。アセトールを出発原料とし、2-ブロモプロピオン酸ブロミドでエステル化した後、ジブチルボロントリフラートをルイス酸として2-メトキシ-1,3-ジオキソランを反応させてケトンの両方のα位にアセタールを導入することに成功した。エステルのα位の臭素をリン酸エステルに変換した後、分子内ホーナー-ワズワース-エモンズ反応を行ってフラノン部を構築し、加熱条件下で酸を作用させてピロン部を構築した。リン酸エステルへの変換からピロン環構築までをワンポットで行い、出発原料のアセトールから3工程にてカリキノライドの全合成を達成した。また、カリキノライドのグラムスケール合成にも成功した。令和元年度が最終年度であるため、記入しない。令和元年度が最終年度であるため、記入しない

  • 生合成仮説に立脚した海洋天然物の合成研究

    研究期間:

    2016年04月
    -
    2019年03月
     

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    生物は進化を経て,生体内の反応システムを構築し,多様な物質群を効率よく合成している。この様な生体内の反応を理想的な手本として模倣するバイオミメティックな化学合成は,斬新な天然物合成法の手法として発展してきた。海洋生物由来の含窒素テルペンであるボネラタミドA,エグリジン,ハリコナジンQとMが,「生体内でUgi反応によって生合成されている」という仮説を提唱した。提唱した生合成仮説の妥当性を確認するために,メントールからモデル化合物を調製した。メントール由来のイソシアニドを用いたUgi反応によって細胞内の生理条件に酷似した中性条件でネラタミドA,エグリジン,ハリコナジンQとMの中心骨格を合成した。低分子誘導体のライブラリーを構築する手法としてUgi反応は注目を集め,製薬やマテリアル科学の研究分野で活発に汎用されている。これに対して,「自然界が代謝産物の多様性を獲得するためにUgi反応を用いている」という仮説は,広く認知されていない。生体内のUgi反応をテーマとした研究は,これから大きく発展することが期待できる。例えば,生体内でUgi反応を司ると考えられる未知の酵素 ‘ウギアーゼ’の探索は,未開拓の研究テーマである。さらに,「生合成に学んだ低分子誘導体のライブラリー構築」は,多成分連結反応の新展開として期待できる

  • 新規鎮痛剤開発を指向したアコニチンの合成研究

    研究期間:

    2013年04月
    -
    2016年03月
     

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    トリカブト毒アコニチンをAEF環部とBCDE環部に分け、E環部を共通の出発物質としてそれぞれの合成研究を行った。E環部由来のアルデヒドに対し、A環前駆体のメチルケトンをルイス酸を使ったアルドール反応で導入できることを見出した。また、A環部構築のモデル基質である5‐ジアゾ‐4‐(4’‐ペンテニル)‐2‐シクロペンテノンが、分子内[3+2]環化反応による3環式ジアゾ化合物を経由して、2環式化合物を形成する新奇反応を見出した。一方、BCDE環部の合成においては、E環とC環をカップリングする際に立体選択的4級炭素構築の新規反応を見出した。この反応を使ってCDE環部の構築に成功した

  • 多環式天然抗腫瘍性物質の全合成とケミカルバイオロジー

    研究期間:

    2012年04月
    -
    2014年03月
     

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    前年度に引き続き多感式化合物類縁体の合成を行った。このうち、ベンゾピレノマイシン類の合成においては、これまでスケールアップの際に再現性に問題があったため、これを量産可能な合成経路への改良を行った。その結果、出発原料をメトキシテトラロンから1,5-ジヒドロキシナフタレンに変えることにより大幅に原料コストを削減するとともに、アントロン骨格構築後に連続Diels-Alder反応‐retro-Diels-Alder反応をもちいて芳香環を構築することにより、ベンゾアントロン骨格を再現性良くマルチグラムスケールで合成できるようになった。この改良版合成経路により、複数のベンゾピレノマイシン類縁体を合成した。以上のように、ベンゾピレノマイシンの構造活性相関研究および化学生物学研究が実施可能な合成経路を確立した。また、ヒバリマイシノン類の合成においては、すでに確立している経路で問題となっていたAB(HG)環部の合成法の改良を行った。3級水酸基の導入をステップワイズに行うことと、位置選択的脱TBS化の条件検討を行うことで、収率および再現性良くAB(HG)環部を合成できるようになった。一方、エストラジオール誘導体の合成研究においては、アリル基を有するエストラジオール修飾体と末端二重結合を有する緑色色素および赤色色素をそれぞれ合成した。次いでエストラジオール修飾体と緑色色素をにGrubbs触媒を用いてカップリングした。これにより色素が付いたエストラジオール誘導体を合成した。また、エナンチオディファレンシャル法を用いるためのエストラジオール鏡像体(ent-エストラジオール)を合成した。A環部をすべて13Cで標識したエストラジオールについても合成を進めており、これを合成するためのスキームを12C体で完成した。25年度が最終年度であるため、記入しない。25年度が最終年度であるため、記入しない

  • 高度に官能基化されたねじれ構造を持つ天然生理活性物質の合成と開発

    研究期間:

    2010年04月
    -
    2013年03月
     

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    ねじれやひずみの存在する特異な構造を持つ多環式生理活性天然物の全合成研究を行った。これまでに合成例のない数種の天然物の全合成を達成し、その他の化合物の特異な連続多環式骨格の構築に成功した。また、合成研究途上、チオラクトンを使ったハウザー環化やクロモンカルボキシアルデヒドと不飽和マロン酸エステルとのキサントン環構築法、還元型ポリプロピオネートの短工程構築法など、複数の新規骨格形成法を開発した

  • IL-6阻害物質マジンドリン類の合成及び受容体密度認識化合物への応用

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    本年度は、IL-6活性阻害物質マジンドリンAのルートの短縮化を行うと共に、新たに新反応を開発した。まず、著者が開発した新規不斉4級炭素構築法、即ち不斉補助基を持つα,β-不飽和イミドに対して塩基を作用させてγ位のプロトンを引き抜き、求電子剤とα位で反応させて不斉4級炭素とする方法の最適化及び一般性を検証した。また、生成する不斉4級炭素の絶対立体配置を決定した。この途上、4級炭素を持つ抗てんかん薬エトスクシミドが高収率及び高立体選択的に合成できることを示した。次に著者は、前年度発見したケテンアミナールのルイス酸による1,3-転位反応について、更に条件検討を行った。その結果、溶媒としてトルエンを用いた場合は1,3-転位反応が主に進行するが、ジクロロメタンを用いた場合には1,5-転位反応が収率良く進行することを見出した。加えて著者は、不斉補助基を有するケトジエンN,O-シリルアセタールを用いたビニロガス向山アルドール反応により遠隔不斉誘導〈1,7-及び1,6,7-遠隔不斉誘導〉が高立体選択的に起こることを発見した。これにより、我々独自の方法でマジンドリン類のフロインドリン部分を高立体選択的に合成した

  • 海洋産生物活性物質の構造と機能に関する合成化学的研究

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    ノルゾアンタミン:必要な官能基もしくはその等価体を有する単環性中間体から一挙に五環性のアミナール骨格に誘導する方法論を確立した。この方法論を全合成に利用すべく検討した結果、Whieland-Miescherケトンから出発するB、C環部分合成への見通しを立てることができた。さらに検討した結果、Whieland-Miescherケトンにかわり、6-5員環化合物から出発するほうが効率が良いことが明らかとなり、ABC環部分の合成に成功した。既に開発している五環性アミナール骨格を構築する方法論を適用すべく、官能基変換を行い全合成を目指している。エポラクタエン:全合成において課題であったいくつかの工程の改良を行った。その結果、従来はアルドール反応、続く酸化の二段階の工程が必要であったアシル基の導入が、酸フッ化物を用いることにより、一段階で可能となる方法を開発することができた。さらに、細胞内標的探索のための分子プローブの合成とファージディスプレー法によるバイオパニングを行った。アカテルピン:立体化学が未確定であったアカテルピンの構造に関して、可能な構造を二つに絞り込むことに成功し、さらに、そのうちの一つの化合物の合成を行った。スペクトルデータは天然物と良い一致を示し、同一化合物である可能性が高い。残る一種類の合成を行っている。また、マジンドリンの全合成の過程で得られたビニルケテンアセタールに興味をもち、その反応性について検討した。その結果、ビニルケテンアセタールは、四塩化チタンの存在下に各種カルボニル化合物を反応させるとビニロガス向山アルドール反応が極めて高立体選択的に進行することを見出した

  • ケテンN,O-アセタールの化学反応性の研究および天然物合成への応用

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    生理活性物質を高度な立体制御のもと短段階で合成することを目的とし、キラルなα、β—不飽和イミド由来のケテンシリルN, O-アセタールのビニロガス向山アルドール反応を開発した。本年度はこの反応の最適化を行い、この反応が高立体選択的に進行すること、汎用性があることを報告した。この方法論は国外からも「ポリケチド類の構築工程を著しく短くする独創的な反応」、「現在停滞している遠隔不斉誘導の研究を活性化する学術的意義の高いもの」との評価を受けている。またこの反応を鍵として、多様な生理活性を示すトリコスタチンDの初の全合成を達成した。本合成研究ではトリコスタチン類の共通ユニットであるトリコスタチン酸を経由している。本研究によりトリコスタチン類の効率的かつ高立体選択的合成法が確立された

  • 生理活性物質の実用的合成と活性増強

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    多様な生理活性を併せもつ天然生理活性物質(天然物)においては、ある活性が他の活性の副作用として働き、実用化に問題を生じる場合が少なくない。したがって、それらの活性発現機構を明らかにすることによって、活性を構造ユニット別に分離することができれば、副作用の低減のみならず望みの活性を増強できる可能性がある。それはナノレベル以下で精密に分子設計・合成することにより初めて成し遂げられる。本年度は、以下の4種の天然生理活性物質の全合成を達成した。1)Ca2+シグナル阻害活性を示すYCM1008Aの最初の全合成を、N-および0-付加環化反応を連続的に起こさせ立体選択的に基本骨格と末端のメチル基を構築する方法を開発することにより、想定される4つの異性体をすべて合成して達成すると共に絶対構造を決定した。さらに、この構造-活性相関研究の結果、末端のメチル基の有無と立体配置が活性に関係していることを見いだした。2)エンドセリン変換酵素阻害物質TMC-66の最初の全合成を、連続する七環式構造の効率的かつ立体選択的な構築法を新規の銅酸化剤による閉環反応を見いだして完成し、絶対配置も決定した。3)制がん活性を示す(+)-BE-52440Aの全合成を、既に全合成したnanaomycin類の鍵中間体から立体選択的な酸化反応と付加反応を開発することにより達成すると共に絶対構造も決定した。また、構造-活性相関研究の結果、二量体に相当する架橋構造をもつとnanaomycin類には認められない制がん活性を示すが抗菌活性を示さないことを明らかにした。4)抗アレルギー物質(-)-TMC-264の全合成を、位置選択的ハロゲン化、保護、環化およびキノールの構築法を開発することにより達成すると共に絶対配置を決定した

  • 新しい分子素子を用いた生理活性物質の超効率的精密合成

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    本年度は申請者が開発した方法を用いて生理活性天然物の短段階合成を実現した。鎖状ポリケチド類の全合成研究においては、不斉補助基が付いたビニルケテンシリル-N,O-アセタールと任意のアルデヒドとをルイス酸存在下で反応させて高収率かつ高立体選択的にγ-ヒドロキシ-α,β-不飽和イミドを構築する方法を用いて、抗ピロリ菌剤アクチノピロン、5-リポキシゲナーゼ阻害剤ラグナマイシン、および抗腫瘍性物質カフレファンジンの不斉全合成を達成した。このうち、アクチノピロンとラグナマイシンは初の全合成であり、どちらの天然物についても最長直線経路で9工程という、きわめて短段階で高立体選択的に合成するとともに、その絶対立体配置を決定した。含芳香族多環式化合物の全合成研究においては、神経成長作用物質ビナキサンソンおよび降圧剤TMC-66の初の全合成を達成した。ビナキサンソンの全合成においては、その生合成経路を想定し、それに基づいた合成を実現することにより短段階合成を達成した。またTMC-66の全合成では、7環式化合物である標的化合物を2つの3環式のユニットを中央で触媒的カップリングした後、酸化的環化により短段階で全合成することに成功した。各ユニットは独自の経路により短段階かつ高立体選択的に構築され、最長直線経路で9工程にて7環式化合物TMC-66の全合成を達成し、その接待立体配置を決定した。このように本研究により、複数の不斉炭素と中程度の分子量を兼ね備えた天然生理活性物質を、これまでに無い効率性で不斉全合成することができた。このうち4つの化合物が初の全合成であり、その立体配置を決定することができた

  • 不斉中心を多数有する鎖状化合物の短段階合成

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    本研究では、以下の2つのテーマにおいて、以下の成果を得た。(1)不斉素子を用いる反応の開発申請者が開発した不斉素子(キラルなビニルケテンN, O-アセタール)とアセタールとを同様の条件に付すと、γ-位のメチル基とδ-位のアルコキシ基がsyn体となった成績体を高立体選択的に得る新しい反応を見いだした。また、従来の不斉素子とアルデヒドとの反応で、ルイス酸の量を多くすることにより、γ-位のメチル基とδ-位の水酸基がsynの立体配置になったものが高立体選択的に得られる反応を見いだし、現在論文準備中である。これにより、同じ基質からルイス酸量を変化させるだけで、望みの立体化学を得る方法を確立した。さらに、同じ不斉素子と酸無水物を反応させることによって、立体選択的アシル化反応(1, 6-不斉誘導)が進行することを見いだした。加えて、α-位にメチル基を持たないビニルケテンN, O-アセタールにおいても遠隔不斉誘導反応が実現可能であることを見いだした。(2)中間体から多不斉ポリケチド鎖の合成申請者は上記の反応の元となる、anti選択的反応の成績体において、そのコンフォメーションを利用して、二重結合の立体選択的還元を行い、新たにメチル基の立体化学を望みの立体化学にすることに成功した。また、分子の左右に二重結合を持つ成績体に対して、そのアリルアルコールの二重結合とα,β-不飽和イミドの二重結合を区別し、それぞれ立体選択的に還元することに成功した。すなわち、遠隔不斉誘導反応からこれらの還元反応を経ることにより、短工程で多数の不斉中心をもつポリケチド鎖を構築することに成功した

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講演・口頭発表等

  • 遠隔不斉誘導反応とポリケチドの高効率合成

    細川誠二郎  [招待有り]

    シンポジウム「天然物化学の新展開」   (北海道大学)  北海道大学  

    発表年月: 2017年09月

  • Remote Asymmetric Induction Reactions and Wide Range Stereocontrol Strategy for Synthesis of Polypropionates

    Seijiro Hosokawa  [招待有り]

    International Symposium on Pure & Applied Chemistry 2017   (Ho Chi Minh City) 

    発表年月: 2017年06月

  • New aspect of synthesis of polycyclic aromatic compounds

    Seijiro Hosokawa  [招待有り]

    (Chonburi)  Burapha University  

    発表年月: 2016年07月

  • 遠隔不斉誘導反応を基軸としたポリプロピオネート合成の新戦略

    細川誠二郎  [招待有り]

    (工学院大学大学院)  工学院大学大学院  

    発表年月: 2016年07月

  • ポリプロピオネートの新規合成戦略

    細川誠二郎  [招待有り]

    有機合成セミナー   (静岡)  有機合成化学協会東海支部  

    発表年月: 2016年06月

  • Total Synthesis of Natural Products possessing the Substituted Quinone and Multiple Stereogenic Centers

    Seijiro Hosokawa  [招待有り]

    (バンコク)  Chulabhorn Research Institute  

    発表年月: 2016年06月

  • Remote Asymmetric Induction Reactions and Wide Range Stereocontrol Strategy for Synthesis of Polypropionates

    Seijiro Hosokawa  [招待有り]

    PERCH-CIC Congress IX   (バンコク) 

    発表年月: 2016年06月

  • New aspect of synthesis of acyclic compounds

    Seijiro Hosokawa  [招待有り]

    (Chonburi)  Burapha University  

    発表年月: 2016年06月

  • v-Src チロシンキナーゼ阻害物質ヒバリマイシノンの全合成

    細川誠二郎  [招待有り]

    横浜市大シンポジウム 『天然物有機化学研究の最前線』   (横浜)  横浜市大シンポジウム  

    発表年月: 2015年09月

  • 全合成を短くする

    細川誠二郎  [招待有り]

    平成26年度後期(秋季)有機合成化学講習会   (東京)  有機合成化学協会  

    発表年月: 2014年11月

  • ジエノールエーテルの化学と生理活性物質の全合成

    有機合成セミナー(受賞講演)  

    発表年月: 2008年09月

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特定課題研究

  • 鎖状ポリケチドの短工程立体多様化合成法の確立と大型天然物の全合成研究

    2021年  

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    バリン由来のオキサゾリジノンを不斉補助基とするa-メチル-a,b-不飽和イミドに対するカテコールボランの共役付加反応の主生成物について、ホウ素のヒドロキシ基への変換によって、(2S,3R)のアルドール体が得られた。これにより、ホウ素付加体の主生成物の立体配置が解明された。一方、ポエシラストリンの合成研究では、テトラヒドロピラン環を含むC14-C23部の合成経路の改良に成功した。従前は16工程で選択性や収率の低い工程が含まれていたが、今回の改良で、良好な立体選択性にて10工程での合成に成功した。さらにC5-C13部との接続にも成功した。また、立体選択性は低いものの、C14-C23部とC24-C32部をアルドール反応にて接続した。

  • 電子要請型Diels-Alder反応を起点とする抗がん物質alcyonolideの合成研究

    2021年  

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    ジヒドロピラン環を有するジテルペン抗がん物質alcyonolideの全合成を達成した。b-アルコキシ-a,b-不飽和ケトンのオレフィン部とa-ホルミル-a,b-不飽和ラクトンのa,b-不飽和アルデヒド部との逆電子要請型ヘテロディールズ-アルダー反応によってジヒドロピラン環部を合成した。得られたジヒドロピラン環の側鎖の伸長とラクトンの開環によって3-ホルミル-ジヒドロピランへと変換した。このアルデヒドをアリル臭化亜鉛によってアリル化し、一級アルコールを酸化することでalcyonolideが有するジヒドロピランとd-ラクトンの縮環構造を構築した。最後に2-メチル-2-ブテンとのオレフィンメタセシスによって、alcyonolideの初の全合成を達成した。

  • シンナモイル基の保護基としての活用

    2020年  

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    当研究室では、桂皮酸エステルがアルコール中、トリメチルホスフィンを作用させることによって加溶媒分解を起こすことを見出している。本研究では、シンナモイル基を新しい保護基として活用することを検討した。同じエステル系保護基であるアセチル基やベンゾイル基をとシンナモイル基が共存した化合物を合成し、メタノール中でトリメチルホスフィンを作用させたところ、良好な収率でシンナモイル基のみが除去された化合物を得た。さらに、THPやベンジル基、PMB基がシンナモイル存在下にて高収率で除去できることがわかった。TBS基については、様々な条件でシンナモイル基と区別して除去できることがわかった。

  • 結核菌細胞壁脂質の化学生物学研究

    2020年  

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    我々は、結核菌細胞壁細胞壁脂質PDIMの部分構造であるフチオセロールがマクロファージに対して細胞死誘導活性を持つことを見出している。本研究では、フチオセロールの蛍光標識体および短鎖類縁体の合成と構造活性相関研究およびPDIMの類縁体で糖鎖を持つPGL-tb1の合成研究を行った。フチオセロールは長鎖脂肪鎖を有するジオールであるが、その長鎖脂肪鎖部分に蛍光色素を導入した。一方、短鎖類縁体は、PDIMの合成中間体であるエポキシドを還元することにより合成した。マクロファージに対する細胞死誘導活性を調べた結果、蛍光標識体は活性を示し、短鎖類縁体は活性を示さないことがわかった。PGL-tb1については、各セグメントのスケールアップ合成を行った。

  • 抗がん物質alcynolideの全合成研究

    2019年  

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    AlcyonolideはAlcyonium属の海綿より単離された抗がん作用を持つジテルペンである。鍵となるアセタールを持つジヒドロピラン環の合成は、alpha‐ホルミル‐alpha,beta-不飽和delta‐ラクトンとbeta-アルコキシ‐alpha,beta‐不飽和ケトンとの逆電子要請型ディールズ‐アルダー反応によって構築した。ケトンをO-トリフラート化と根岸カップリングによってexo-オレフィンをもつ側鎖を構築した後、ラクトン環を開環してアリル基を導入した。PMB基が付いたアセタールをAc基が付いたアセタールに変換した後、C12位のケトンを還元、6員環ラクトンを形成してalcyonolideのすべての官能基を持つ化合物を合成した。NMR解析により、得られた化合物は12位の立体化学が異なる。12-epi-alcyonolideであることが分かった。

  • 巨大ポリケチドの高効率合成法の確立

    2019年  

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    当研究室で開発した遠隔不斉誘導反応と広域空間制御戦略によって巨大ポリケチドの合成研究を行った。アフラスタチンA(分子量1259、不斉炭素数29)については、全合成を達成した。しかしながら、終盤の大きなセグメント同士を接続する反応を含むそれ以降の工程で種々の問題が見られたため、今後改良していく予定である。アキュレキシマイシンについては、C13-C23セグメントの構築に成功した。ここで、C21位には酸素等価基としてシリル基を立体選択的に導入した。バフィロマイシン類の合成研究においては、ワンポットでセミピナコール転位に続いてTiエノラートによるアルドール反応が起きてポリプロピオネート化合物が得られることを見出した。

  • 極長鎖脂肪酸の重水素化ラベル体の合成

    2018年  

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    極長鎖脂肪酸dotriacontahexaenoic acid (C32:6)の動態を追跡するため、可視化プローブとして重水素ラベル体を合成することを目的として、C32:6の合成研究を行った。動態の追跡には、重水素化体のC-D伸縮振動による赤外吸収(2080~2200 cm-1)を用いるため、できるだけ多くの重水素が含まれる化合物が望まれる。このことから本研究では、THF-d8を重水素源として、1つの分子に重水素を16個含むdotriacontahexaenoic acid-d16(C32:6-d16)を合成することを想定した。まず、THF由来のアルキルハライドのカップリングを検討した。その結果、塩化アルキル体をGrignard試薬とし、臭化アルキル体を求電子剤とした際に、銅塩存在下にて望みのカップリング体を与えた。これにより、THFを炭素源としてC8化合物を合成することに成功した。

  • 抗リーシュマニア活性物質 cristaxenicin A および誘導体の合成研究

    2017年  

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    Cristaxenicin Aは本学の中尾研究室によって単離・構造決定された化合物で、6-9員環の二環式炭素骨格を母核とする抗リーシュマニア活性物質である。当研究室では本化合物を供給可能とすべく合成研究を行っており、すでに母核の6-9員環化合物を合成し、これが抗リーシュマニア活性を有することを報告している。本研究では、C18位炭素が導入された6-9員環化合物を合成した。この合成において、ジオールを有する末端アセチレンをヨウ化ビニルに変換する際に、常法とは異なり、アセチレンに付く水素としてジオールの水素を利用することを考え、水を加えることなく本反応を行ったところ、高収率(93%)にてヨウ化ビニル体を合成することに成功した。

  • 生体イメージングによる結核菌細胞壁脂質・完全合成PDIMの細胞消化抑制機構の解析

    2017年   切替 照雄, 祝 弘樹

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    結核の病原性発揮に必須な分子として報告されているフチオセロールジマイコセロセート(PDIM)およびフェノール糖脂質(PGL)は結核菌を含む抗酸菌に特有な細胞壁脂質である。本年度、筆者は合成したPDIMおよびその構成成分であるフチオセロールとマイコセロシン酸の活性研究(予備実験)を行った。その結果、マクロファージの細胞死を誘導したのはPDIMではなくフチオセロールであった。フチオセロールは結核菌から単離されていないため、本研究によってフチオセロールが活性を持つことが初めて示された。また、フェノール糖脂質PGL-tb1の全合成を達成し、現在、スケールアップ合成と論文作成のための中間体の物性データ採集を行っている(論文作成中)。

  • 広域空間制御戦略による中分子ポリケチド合成の効率化

    2017年  

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    プロピオネート型ビニルケテンシリルN,O-アセタールに対し、トリクロロボラン存在下で臭素を反応させると高立体選択的に臭素化が進行することを見出した。本反応と筆者らが開発した広域空間制御戦略によって、抗がん物質ペラソレンAを最長直線工程数6工程にて合成した。また、アセテート型ビニルケテンシリルN,O-アセタールが、aipha-ケト-beta-ラクタムと高立体選択的に反応することを見出した。この反応を使ってグルタミン合成酵素阻害物質タボトキシン-beta-ラクタムの立体選択的合成を達成した。さらに、アセテート型alpha,beta-不飽和イミドやalpha,beta-不飽和エステルがトリメチルリン存在下、一級アルコールと速やかに反応してalpha,beta-不飽和エステルを与えることを見出した。

  • 新規鎮痛剤の創製を目指したアコニチンの全合成研究

    2016年  

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    本研究では、アコニチンの左右の構造(AEF環部およびBCDF環部)の合成研究を並行して行った。BCDF環部の合成研究では、CDF環部の合成においてD環を形成する上で必要なC環上の側鎖導入のためのアルドール反応が収率、選択性ともに低い(45%、dr 3:1)ことが問題であった。F環が付いたC環ケトンのアルファ位を塩基で引き抜いてエノラートとした後、トリチルオキシアセトアルデヒドと反応させる際に、添加剤としてルイス酸を種々検討した。その結果、塩基としてKHMDS、添加剤としてBEt3を加えた際に収率および立体選択性が大幅に向上する(73%、dr 16:1)ことを見出した。TiCl(O-i-Pr)3やZnBr2、Et2AlClを加えても選択性に改善は見られなかったことから、本アルドール反応ではTrOの配位を受けない(キレーションを起こさない)ルイス酸が適当であると考えている。これにより、CDF環部のスケールアップ合成が可能となった。一方、AEF環部の合成研究においては、F環にA環構築のための側鎖を1-メトキシビニルメチルケトンを用いたアルドール反応にて導入し、F環のα‐ジアゾケトンとのシクロプロパン化反応を行った。この結果、望むものとは逆の立体化学を持つシクロプロパンが得られた。すなわち、望むシクロプロパンを得るためには、1-N-エチルアミノメチルビニルメチルケトンを用いればよいことが解った。ここで、一置換オレフィンを末端に有するアルキル基をF環に接続して同様の反応を行ったところ、シクロプロパン体は得られず、F環に6員環が二重結合でつながった環化体が得られた。この反応は、銅触媒が無くても反応する、ジアゾメチル基と末端オレフィンとの熱的[3+2]環化反応を経て得られることが解った。同様の生成物が得られるジアゾ基の反応としては、ロジウム触媒を用いたものが報告されているが、熱的な[3+2]環化反応を経る形式の反応はこれまでになく、新しいジアゾ基の化学を見出すことができた。なお、我々が見出した反応の中間体である[3+2]環化反応の成績体は単離精製後、X線結晶構造解析にて構造を決定している。

  • エストロゲン活性を有するCinanthrenol A の合成研究

    2016年  

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    Cinanthrenol A(シナンスレノールA)はステロイドのA環からC環までが芳香族となり、D環部に相当する五員環にスピロ型で結合したシクロプロパン環と水酸基が付いた構造を有する。本化合物はエストロゲン活性が報告されているため、よりエストロゲンに近い構造を有し、なおかつA環からC環までが芳香族となった化合物をデザインして合成した。この際、シナンスレノールAはステロイドの2位に相当する位置に水酸基を有するが、今回の標的化合物は、よりステロイド類に近い構造を目指して、ステロイドの3位に相当する位置に水酸基が付いた化合物をデザインした。水酸基を3位に付いた化合物の合成研究は、3-ブロモフェノールを出発原料としてシナンスレノールAの合成経路に沿って進めた。この合成におけるB環構築のための熱的電子環化反応は問題なく進行し、四環式化合物を高収率で与えた。これにより、デザインしたエストロゲン類似化合物のラセミ体を合成することができた。また、シナンスレノールAの全合成研究において、最終工程となるA環フェノール部に付いているメトキシメチル基の除去の際に、強酸を用いるとシクロプロパン環が反応してしまい、シナンスレノールAが得られないという問題があった。これについて反応条件を種々検討した結果、Dowexを用いるとシナンスレノールAが得られることが解った。これにより、シナンスレノールAの全合成を達成した。さらに、シナンスレノールAの合成の効率化を目指し、これまで低収率でしか目的物が得られなかった工程を改めることとした。これまでの合成では、特にトリエンの電子環化反応と系中での酸化によるB環の構築の工程が低収率であった。この工程をサンドマイヤー反応で行うことを計画し、A環の出発原料にo-ニトロフェノールを用いて、これまでと同様の変換を行った。CD環部に相当する化合物とTMSアセチレンを介して薗頭カップリングによって接続し、A環とCD環が、B環となる予定のアセチレンでつながった化合物を得ている。

  • 鎖状ポリケチド中分子の効率的合成法の開発と中分子天然物の全合成研究

    2016年  

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    本研究では、新型遠隔不斉誘導反応(ポリアセテート型不斉素子とアセテート‐プロピオネート混合型不斉素子)の開発研究と天然物の合成研究を並行して行った。新型遠隔不斉誘導反応の研究においては、ポリアセテート型ビニロガス向山アルドール反応とアセテート‐プロピオネート混合型ビニロガス向山アルドール反応をそれぞれ開発することに成功した。不斉素子ポリアセテート型不斉素子としては、L‐バリン由来の5位に2つのフェニル基を有するオキサゾリドン型不斉補助基とt-ブチルジフェニルシリル基が付いたビニルケテンシリル-N,O-アセタールが良い選択性を発現することを見出した。また、アセテート‐プロピオネート混合型不斉素子としては、L‐バリン由来の5位に2つのフェニル基を有するオキサゾリドン型不斉補助基とt-ブチルジフェニルシリル基が付いたビニルケテンシリル-N,O-アセタールが高い立体選択性を発現し、γ位のメチル基とδ位のシロキシ基がアンチの関係にある化合物を与えた。どちらの反応も生成物は水酸基がt-ブチルジフェニルシリル基で保護された化合物が得られており、本反応は多段階合成に適した反応であることが示された。また、この反応ではルイス酸として塩化スズ(IV)を用いた際に高い立体選択性を発現するが、これは塩化スズ(IV)がシリルジエノールエーテルの異性化を起こし、異性化したビニルケテンシリル-N,O-アセタールの方が反応性が高いためであることが解った。塩化スズ(IV)がジエンの異性化を起こすことが示されたのはこの反応が初めてである。さらに、アセテート‐プロピオネート混合型不斉素子としてL‐バリン由来の5位に2つのメチル基を有するオキサゾリドン型不斉補助基とt-ブチルジメチルシリル基が付いたビニルケテンシリル-N,O-アセタールを用いてTMSOTf存在下にてアセタールとのビニロガス向山アルドール反応を行ったところ、γ位のメチル基とδ位のアルコキシ基がシンの関係にある化合物を与えた。先述の反応と立体化学が異なるのはアルコキシ基の部分である。これにより、シン体とアンチ体を作り分けることに成功した。一方、中分子天然物の全合成研究においては、アミドとポリケチドの複合構造を持つナンノシスチンAXのアミド部とポリケチド部をそれぞれ合成することに成功した。また、多様なポリケチド構造を有するアフラスタチンAの全合成研究では、すべての部分構造の合成を達成しており、各セグメントを接続して全合成を目指す段階となっている。また、立体化学が未解明のポエシラストリンCの合成研究では、C57-C65部の立体選択的合成法を確立し、この部分の両エナンチオマーを合成した。

  • 鎖状ポリケチド類の革新的合成法の開発

    2015年  

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    新型不斉素子としてα位に水素を有するビニルケテンシリル-N,O-アセタールを用いた立体選択的ビニロガス向山反応の条件最適化を行い、基質一般性を検証した。また、従来の不斉素子を用いて遠隔不斉誘導型アルキル化反応を開発した。加えて、α‐メチル‐α,β‐不飽和イミドのBirch還元の際に嵩高いプロトン源として2-メチル‐ベンズイミダゾールを用いると基質一般性良く高立体選択的にC2位が構築できることを見出した。この反応と遠隔不斉誘導型アルキル化反応を組み合わせることで、還元型ポリプロピオネートの効率的合成法を確立した。また、この方法論を使って結核菌細胞壁毒性成分PDIM Aの全合成を達成した。

  • 抗リーシュマニア化合物Cristaxenicin Aの合成研究

    2015年   中尾 洋一

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    Cristaxenicin Aの母核である、α,β‐不飽和アルデヒドを含む9員環とジヒドロピラン環がトランスに縮環した二環式構造のラセミ合成に成功した。α,β‐不飽和アルデヒドとβ‐メトキシ‐α,β‐不飽和ケトンとの[4+2]環化反応によって、ジヒドロピラン環を合成した。その後、2-ヨード‐1-アルケン側鎖と分子内のアルデヒドとの間でNHKカップリングを行ってトランスに縮環した9員環を構築した。得られた9員環の2級アリルアルコール部を光延転位によって1級アリルアルコールへと変換したのち、酸化反応によってα,β‐不飽和アルデヒドへと導いた。得られたラセミ体の活性を調べたところ、IC50が0.8 mg/mLで抗リーシュマニア活性を示した。

  • グルタミン酸合成酵素阻害物質TβLの合成研究

    2014年  

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    グルタミン酸合成酵素阻害物質TβLの立体多様化合成および立体選択的合成研究を行った。文献既知のα-ケトーβ-ラクタムにアリル基を導入とオゾン分解を行いアルデヒドを得たのち、α位にアミノ基の付いた α,β-不飽和エステルに変換した。二重結合を還元した後δ-ラクトンに変換し、4種類の立体異性体をキラルカラムで分割した。それぞれの化合物に対し、ラクトンの開環と保護基の除去を行い、TβLおよび3種の異性体を合成した。一方、α-ケトーβ-ラクタムに対して当研究室で最近開発したポリアセテート型の不斉素子を用いた遠隔不斉誘導反応を行ったところ、高立体選択的に必要数の炭素鎖を導入することに成功した。

  • 複雑ポリケチド類の革新的合成法の開発

    2013年  

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    新規立体選択的反応を開発し、それを天然物合成に応用した。本年度は、E,E-Vinyllketene Silyl N,O-Acetalの立体選択的アシル化反応の一般性の検証と立体選択的ブロモ化反応の開発に成功した。いずれも遠隔不斉誘導型反応である。アシル化反応では、アシル化剤として酸無水物、ルイス酸として塩化スズ(IV)を用いた際に最も良い結果を与えた。特に酸無水物においては、嵩高いピバル酸無水物以外の脂肪酸無水物で単一異性体として得られた。一方、芳香族カルボン酸無水物は全く反応しなかった。また、脂肪酸無水物においても、環状の酸無水物は反応しないことから、塩化スズ(IV)が酸無水物にキレーションすることが反応を促進する要因となっていることが推察される。また、α位に不斉炭素を持つ酸無水物も反応して光学活性な単一生成物を与えることから、反応中間体としてケテンが発生しているのではないことが証明された。このアシル化反応を用いて、抗生物質khafrefunginの効率的合成経路を確立した。それまでkhafrefunginのポリプロピオネート部の合成としては、14工程が最短であった。本研究では、申請者が開発した還元型プロピオネート合成法と不斉アシル化反応を組み合わせることにより、わずか七工程にてポリプロピオネート部を合成することに成功した。一方、ブロモ化反応においては、E,E-Vinyllketene Silyl N,O-AcetalをFcCl3と混ぜているところにBr2を反応させることにより、15:1以上の選択性でブロモ化が進行することがわかった。さらにこの生成物の臭素をアジ化ナトリウムと反応させることにより、窒素官能基を導入することに成功した。また、これをアミンに変換し、新しいタイプのアミノ酸ビニローグの合成に成功した。さらに、この反応と還元型プロピオネート合成法を併用することにより、抗生物質pellasoren Aの形式合成に成功した。

  • 新規遠隔不斉誘導反応によるグルタミン酸合成酵素阻害剤の合成研究

    2013年  

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    グルタミン酸合成酵素阻害剤TβLの合成研究を行った。これまで、不斉補助器を有するα-アミノ-α,β-不飽和イミドを用いて、α-ケト-β-ラクタムとの高立体選択的ビニロガス向山アルドール反応に成功し、そのアルドール付加体を用いてTβLの不斉合成を検討していた。しかしながら、α,β-不飽和イミドの二重結合の還元やα-アミノ基の保護基の除去が困難であり、全合成研究が難航していた。そこでまず、TβLの立体異性体混合物を合成し、光学分割により天然型のTβLを得ることとした。α-ケト-β-ラクタムにアリル基を導入した後、末端オレフィンをオゾン分解でアルデヒドへと変換し、α位に保護されたアミノ気の付いたHonor-Wadsworth-Emmons試薬と反応させることにより、保護基の付いたα-アミノ-α,β-不飽和エステルを合成した。この化合物に対し、NiCl2-NaBH4によって二重結合の還元した後、脱保護を行うことによってTβLの立体異性体混合物を得た。次にこれら異性体の光学分割を行った。NiCl2-NaBH4による二重結合の還元で得られた化合物を酸処理することにより、六員環ラクトンとしたところ、TLCにてシン体とアンチ体が区別されて観察された。これらのジアステレオマーをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分割し、ラセミ体のラクトンを得た。現在、HPLCによるラセミ体の光学分割を検討している。一方、α-ケト-β-ラクタムに対して、α位にメチル基やアミノ基を持たないシリルジエノールエーテル(新型不斉素子)を反応させたところ、これも高立体選択的に反応が進行することが確認された。現在、生成物の二重結合を還元し、α位へのアミノ基の導入を検討している。以上のように、ラセミ体のTβLの合成に成功したほか、新型不斉素子によって望みの反応が高立体選択的に進行することがわかった。現在、ラセミ体の光学分割と不斉合成を並行して行っている。

  • ポリケチド鎖の迅速自在合成

    2012年  

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     遠隔不斉誘導法における新たな立体選択的反応を見出した。申請者がこれまで開発してきた遠隔不斉誘導反応(キラルなシリルジエノールエーテルとアルデヒドのビニロガス向山アルドール反応)はアンチ選択的であったが、ルイス酸を過剰量用いることによってシン体が選択的に生成することを見出した。この現象の一般性を検証し、報文とした(Organic Letters, 14 (20), 5298-5301 (2012))。また、キラルなシリルジエノールエーテルとアセタールを反応させることにより、1当量のルイス酸存在下においてシン選択的に反応が進行することを見出した。この反応についても一般性を検証し、報文とした(Organic Letters, 15 (3), 678-681 (2013))。本反応で原料にアルデヒドを用いてこれをアセタール化した後、その反応系中にシリルジエノールエーテルを加えることによって、直接シン体を選択的に得ることができる。これらの反応開発により、遠隔不斉誘導反応によってシン体とアンチ体のどちらも作り分けられるようになった。   さらに、アンチ選択的遠隔不斉誘導反応の生成物から短工程でポリケチド鎖を立体選択的に合成する方法を見出した。すなわち、シリルジエノールエーテルとチグリックアルデヒドを反応させて、選択的にアンチ付加体とした後、アリルアルコール部の二重結合とalpha,beta-不飽和イミドの二重結合をそれぞれ選択的に還元することにより、2,4,6-トリメチルオクタン酸誘導体のすべての立体化学を作り分けることに成功した。すなわち、アルコールをフリーのままSchrock-Osborn触媒を用いて水素添加することにより4,6-シン体が選択的に得られ、水酸基をTBS基で保護した後に白金触媒を用いて水素添加することによりこれにより4,6-シン体が選択的に得られた。一方、不飽和イミドの二重結合をBirch還元すると2,4-シン体が選択的に得られ、パラジウム触媒によって水素添加を行うと2,4-アンチ体が実用的な収率で得られた。これらを組み合わせることにより、極めて迅速な還元型ポリケチド鎖の構築法を開発した。

  • 分枝アルキル鎖をもつ中性脂肪合成酵素阻害剤の合成研究

    2011年  

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    申請者はすでに、キラルな不斉補助基を有するシリルケテンN,O-アセタールとアルデヒドの反応によってアンチ付加体を選択的に合成する方法を確立している。この付加体は、delta-ヒドロキシ-gamma-メチル-alpha,beta-不飽和イミドである。まず、この二重結合を立体選択的に還元する方法を確立した。上記付加体のヒドロキシ基をメトキシメチル基で保護した化合物に対して、Birch還元を行ったところ、alpha位とgamma位のメチル基がシンとなった生成物が選択的に得られた。一方、Pd/Al2O3を触媒として水素添加を行うことにより、収率97%、選択性4.5:1にて、alpha位とgamma位のメチル基がアンチとなったものが主生成物として得られた。すなわち、還元反応を選ぶことによって、alpha位のメチル基を望みの立体配置で構築することに成功した。ここで、Birch還元の際に、基質のepsilon位の嵩高さが大きいほど立体選択性が高くなることを発見した。申請者はさらに、シリルケテンN,O-アセタールとalpha-メチル-alpha,beta-不飽和アルデヒドとの成績体である、epsilon,zeta-不飽和-delta-ヒドロキシ-gamma-メチル-alpha,beta-不飽和イミドのepsilon,zeta-二重結合とalpha,beta-二重結合をそれぞれ立体選択的に還元する方法を開発した。ここでは、上記成績体のヒドロキシ基をt-ブチルジメチルシリル基で保護した化合物のX線結晶解析から、そのコンフォーメーションを解明し、化合物のコンフォーメーションを利用した水素添加によって、epsilon,zeta-二重結合を立体選択的に還元した。すなわち、ヒドロキシ基をフリーのままでSchrock-Osborn錯体を触媒とすることによって、gamma 位とepsilon位の2つのメチル基がシンの関係に、ヒドロキシ基をt-ブチルジメチルシリル基で保護した化合物に対するPt/Cを触媒とした接触水素添加によってgamma 位とepsilon位がアンチになった化合物を選択的に得ることに成功した。これにより、epsilon,zeta-二重結合とalpha,beta-二重結合をそれぞれ独立して還元し、望みの方向にメチル基がついた分枝アルキル鎖化合物を得ることに成功した。さらに、シリルケテンN,O-アセタールとアルデヒドとの反応において、アルデヒド1 molに対してシリルケテンN,O-アセタールを1.5 mol、ルイス酸として四塩化チタンを4 mol反応させることにより、delta位のヒドロキシ基とgamma位のメチル基がシン体となったdelta-ヒドロキシ-gamma-メチル-alpha,beta-不飽和イミドを高立体選択的に得る汎用性の良い反応とした。

  • 反応集積化による多置換多環式天然生理活性物質の短段階合成

    2010年  

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     o-アミノフェノールに酸性条件下、触媒量の酸化剤を作用させることにより、一工程でカテコールに変換する方法を見いだした。この変換は、o-アミノフェノールからo-イミノキノンへの酸化およびo-イミノキノンからo-キノンへの加水分解、o-キノンによる未反応のo-アミノフェノールのo-イミノキノンへの酸化を含む、自己酸化還元触媒反応である。この反応機構はo-アミノフェノールにo-キノンを作用させることで同様の変換が起こることを示すことによって証明した。自己酸化還元触媒反応は非常に稀な変換法であり、官能基の変換を伴う自己酸化還元触媒反応は本方法が初の例である。この反応を用いて、中性脂肪合成酵素阻害作用を持つエピコクリオキノンAの全合成に成功した。この全合成では、他にも、ニトロアルドール反応と脱水を一工程で行い、ジエンのニトロアルケンへの共役付加とニトロディークマン反応を一工程で行って一挙にシクロヘキセノンを合成する方法を確立した。また、糖から誘導したβ―シロキシケトンとアセト酢酸メチルを塩基性条件下混ぜるだけで、一挙にオキサデカリンを得ることに成功した。すなわち、この変換では、塩基性条件下β―シロキシケトンからのシラノールの脱離によるエノンの生成とそれに続くアセト酢酸メチルの共役付加、アルドール縮合、エステル部の加水分解、脱炭酸が順次進行し、オキサデカリンを与えるものである。 この様に、多数の変換において多数の反応の集積化を実現し、エピコクリオキノンAの短工程の全合成に成功した。ここで達成された変換反応は、様々な天然物に応用可能な有用性の高いものである。

  • 特異な共役構造を持つ生理活性物質の実用的合成

    2009年  

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    天然より初のbenzo[a]pyrene骨格をもつ化合物として単離された抗腫瘍性物質benzopyrenomycinおよびdihydroxanthone骨格を持つ抗腫瘍性物質nidulalin A の初の全合成を達成した。Benzopyrenomycinの全合成においては、これまでに合成例がほとんど無かったbenzanthrone骨格の効率的な合成法を確立するとともに、申請者が開発したanti選択的遠隔不斉誘導反応においてsyn体が形成される場合があることを発見し、両者を組み合わせて効率的な不斉全合成経路を確立した。合成終盤においては、芳香族に対する側鎖ヨウ化アルキル基のラジカル環化反応において、反応開始剤となる過酸化物を過剰に入れることによって環化と酸化を一挙に行い、benzanthrone骨格からbenzo[a]pyrene骨格へと変換することに成功している。また、nidulalin Aの全合成では多置換ベンゼンにおいて位置選択的なカップリングを実現することによって短工程のdihydroxanthone骨格構築法を確立した。また、酸化段階を調整することで、dihydroxanthone骨格上の立体化学を制御することにも成功した。

  • 特異な共役系をもつ含芳香環生理活性物質の全合成研究

    2007年  

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    酸化度の高い多環式構造の収斂的構築を実現し、アレルギー治療薬として期待されるTMC-264や抗腫瘍性化合物F390Bの初の全合成に成功した。また、エンドセリン転換酵素阻害剤TMC-66の初の不斉全合成も達成した。TMC-264の合成においては1,2,3-トリメトキシ-5-メチルベンゼンの選択的脱O-メチル化によるジオール体の合成および位置選択的臭素化、位置選択的メトキシメチル化を実現し、ベンゼン環に6つの異なる置換基を持つ化合物の選択的合成に成功した。また、分子内に2つのハロゲン化アリールを持つ化合物のニッケル(0)による環化反応において、二塩化エチルアルミニウムが劇的に反応を加速することを見いだし、ニッケル(0)とルイス酸によるビアリール化法を開発した。これらの新規化学反応を確立し、TMC-264の初の全合成に成功した。本合成によって得られたラセミ体TMC-264をN-トシル-L-フェニルアラニンと縮合し、光学分割を行った。(+)-および(-)-TMC-264をそれぞれ結晶化し、両鏡像体の絶対立体配置をX線によって決定した。この結果天然物である(-)-TMC-264は1R配置であることを解明した。抗腫瘍性化合物F390Bにおいても、2つの芳香族フラグメントを連結させ、酸化的O-Cカップリングによって基本骨格を構築した後、コンフォメーション操作による立体化学調整を行い初の全合成を達成した。加えて、不斉炭素を2つ含む7環式化合物TMC-66の初の不斉全合成に成功した。本化合物は左右の3環式セグメントをそれぞれ短段階で合成し、中央の環を分子内酸化的カップリングによって高収率で構築することによって全合成を達成した。この中央の環構築においては、新規の銅錯体を開発することによって、電子吸引基が付いたフェノール同士の分子内酸化的カップリングを実現した。TMC-264およびF390Bの合成はいずれもラセミ体合成であるが、両化合物の全合成に成功したことにより、立体選択的合成を含む類縁体合成の礎を築いた。また、TMC-66の短段階立体制御合成に成功した。これらの全合成研究の中で複数の新規反応を開発し、芳香族化学の発展に寄与した。

  • ケテンシリルN,O-アセタールの反応と反応成績体の構造変換

    2007年  

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    我々は既に、ポリケチド類に広く見られる纏まった大きさの構造が一挙に構築できる、ケテンシリルN,O-アセタールのビニローグ向山アルドール反応による遠隔不斉誘導法を開発している。本年度は本方法論を使って、リポキシゲナーゼ阻害剤テトラペタロンAやケモカイン受容体阻害作用を持ちAIDS治療薬として期待されているコクリオキノンAの合成研究を行った。テトラペタロンAにおいては、不斉炭素が集中する6-5員環を我々の遠隔不斉誘導法を使って効率的に構築した。また、コクリオキノンAは4環式骨格の左右に酸素官能基化された側鎖を含む構造を有するが、遠隔不斉誘導法により、側鎖の立体選択的構築に成功し、4つの環を含む骨格構築に成功した。いずれも、遠隔不斉誘導法を全合成における不斉炭素構築に取り入れ、高立体選択的に炭素骨格を構築した。

  • ケテンシリルN,Oーアセタールの反応性と反応成績体の構造変換の研究

    2006年  

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     申請者は既に、アミノ酸由来の不斉補助基が付いたケテンシリルN,O-アセタールとアルデヒドをルイス酸存在下反応させることにより、delta-ヒドロキシ‐gamma-メチル-alpha,beta-不飽和イミド類を立体選択的に構築する方法を見いだしている。本年度は本反応の向上と、反応成績体の天然物合成を目指した官能基変換に取り組んだ。 従来、申請者のケテンシリルN,O-アセタールとalpha,beta-不飽和アルデヒド類との反応では、副生成物が生成することによる目的物の収率低下が見られた。本反応は-78℃では進行しないため、徐々に-40℃まで昇温させ、なおかつ副生成物の生成を抑制するため、反応を途中で停止させて最高収率67%補正収率81%という結果を得ていた。今回、反応温度と時間を詳細に検討した結果、同様なアルデヒドに対して-60℃で2日~4日かけることにより副生成物を生成させることなく反応が終了し、82%の収率で、目的とする反応成績体を単一異性体として得ることに成功した。この反応成績体を用いて、胃潰瘍の原因菌ヘリコバクター・ピロリに高い抗菌活性を持つアクチノピロンAの初の全合成および絶対立体配置の決定を達成した。 また、ケテンシリルN,O-アセタールと脂肪鎖アルデヒドとの反応成績体から、枝分かれ構造をもつ炭化水素鎖の立体選択的合成も実現した。すなわち、反応成績体のdelta位水酸基をスルホネートとした後、スーパーハイドライドを作用させてdelta位の脱酸素化と不斉補助基の還元的除去を同時に行い、枝分かれ炭化水素鎖を持つ1級アルコールの短工程かつ高立体選択的合成に成功した。本化合物から5‐リポキシゲナーゼ阻害物質ラグナマイシンの初の全合成および絶対立体配置の決定に成功した。 この様に本特定課題研究により、ケテンシリルN,O-アセタールとalpha,beta-不飽和アルデヒド類との反応収率の向上と、反応成績体に対して適当な官能基変換を行い天然物合成に成功した。

  • ケテンシリルN,O-アセタールの遠隔不斉誘導開発と生理活性物質への応用

    2003年  

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    申請者が開発したケテンN,O-アセタールを用いた遠隔不斉誘導反応によって得られる生成物、5-ヒドロキシ-4-メチル-2,3-不飽和イミドの官能基変換を検討した。まず、2,3-不飽和イミドを直接2,3-不飽和アルデヒドに変換する方法を検討した。位のヒドロキシ基をTBSなどのかさ高いシリル基で保護した基質を用いた場合、5位にアルキル基、アルケニル基、アリール基のいずれが付いたものでも、-78℃にてDIBALを作用させることにより、高収率で目的とするアルデヒドが得られることを見出した。これにより、「遠隔不斉誘導反応→水酸基の保護→DIBAL還元」の3段階である程度の大きさを持つポリプロピオネート鎖を用意でき、さらにこれはアルデヒドであるために、直接次のアルドール反応に用いることができる。すなわち、この還元の実現により、非常に迅速にポリケチド化合物を合成する下地が作られた。次に位のヒドロキシ基を除去して-デオキシ体に変換する方法を検討した。種々検討した結果、5-ヒドロキシ-4-メチル-2,3-不飽和イミドの水酸基をメシル化した後、リチウムトリエチルボロヒドリドを作用させることにより、位のデオキシ化が進行するとともに不斉補助基が還元的に除去されたアリルアルコール体が得られることを見出した。天然には還元段階の進んだポリプロピオネート化合物が多数存在するが、本方法はこれらの天然物の短段階合成を可能にするものである。この変換法を利用して、5-リポキシゲナーゼ阻害物質ラグナマイシンの初の不斉全合成を達成するとともに、その絶対立体配置を決定した。この様に申請者は、シリルケテンN,O-アセタールを用いた遠隔不斉誘導反応の生成物を官能基変換することにより、ポリケチド鎖を短段階で構築する方法を確立した。さらにこの方法を用いて、生理活性を有するポリケチド化合物の全合成を達成した。

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現在担当している科目

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委員歴

  • 2018年04月
    -
     

    日本化学会  関東支部幹事

  • 2007年07月
    -
    2018年02月

    有機合成化学協会  事業委員

  • 2006年01月
    -
    2014年12月

    プロセス化学会  将来計画委員

  • 2001年02月
    -
    2003年02月

    有機合成化学協会  有機合成化学協会誌 編集委員