Photochemical planar-to-planar chirality transfer was effected by using (R)-[10] paracyclophane-12-carboxylates as a planar-chiral sensitizer and (Z)-cyclooctene and (Z,Z)-1,5-cyclooctadiene as prochiral substrates to give a planar-chiral (E)and (E,Z)-isomer in up to 44% and 87% enantiomeric excess, respectively, the latter of which being the highest ever reported for a sensitized photochirogenic reaction.

Novel planar-chiral pyridinium ylides were designed, and generated in situ from the corresponding pyridinium salts with triethylamine. Ylides with a common parapyridinophane skeleton reacted efficiently with electron-deficient dicyanoalkenes, or malononitriles, to produce optically active cyclopropane derivatives with high enantioselectivity (up to 99% ee). Remote steric effects were observed on the enantioselectivities, where the R(2) groups of the pyridinophane core resulted in higher ee values of the products. Density function theory (DFT) calculations are in good agreement with our experimental results: the energetically favored transition state leads to the major stereoisomer, namely the trans-cyclopropane products.

We have accomplished efficient synthesis of planar-chiral bridged 2,2'-bipyridine (S)-6, C(2)-symmetric bipyridinophane (S,S)-7, bridged 2,2':6',2 ''-terpyridines (S)-11, and C(2)-symmetric terpyridine (S,S)-12 by metal-mediated biaryl cross-coupling or homo-coupling reactions of the corresponding 6-halo[10](2,5)pyridinophanes. Stille-type and Negishi cross-coupling reactions are particularly useful for the syntheses of 6, 11, and 12. On the other hand, nickel-mediated homo-coupling reaction worked best for achieving the synthesis of structurally unique bipyridinophane 7. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Synchronized stereocontrol of two planar-chiral units was accomplished by using crystallization-induced asymmetric transformation (CIAT) of cyclophane-type bridged bisnicotinate derivatives 5b and 7. After screening Various linkers, (S)-2-amino-1-butanol and (S)-tert-leucinol were found to be the most effective for CIAT of the corresponding bridged bisnicotinate 5b and 7, respectively, whose diastereomeric ratio finally reached 97% and 88%. respectively. (c) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Synthesis of various bridged nicotinates 6 having [n](2,5)pyridinophane skeletons (n=8-14) was accomplished by the unique pyridine-fori-nation reaction of methyl propiolate with a series of formyl-substituted (vinylimino)phosphoranes 5, which were prepared from the corresponding cycloalkanones 1 via Vilsmeier-Haack formylation giving chloro-substituted cycloalkenals 2, their thermal and photochemical transformation to formyl azirines 4, and the following ring-opening reactions with triphenylphosphine. The HPLC analysis of [11](2,5)pyridinophane derivatives, (S-p,S)-14 and (R-p,S)-14, showed that these diastereomers rapidly epimerize themselves at room temperature and that their planar-chirality was thermodynamically less stable as compared to the corresponding [11](2,5)cyclophane systems. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

A series of [n]paracyclophanediols (n = 8-12) was synthesized by samarium-catalyzed pinacol coupling for their ansa-bridge formation. Enantiomerically pure [n]paracyclophane esters were derived from the diols in a several steps via chiral resolution (for n = 10) or via crystallization-induced asymmetric transformation (for n = 11) by using amino alcohol auxiliaries and their selective cleavages.

含窒素芳香族化合物は窒素原子に特異的な反応性・機能性を有するため, 近年効率的な合成法の開発や生体機能関連物質としての応用などに注目が集まっている.筆者らはビニルイミノホスホランの反応を用いることにより, 特異な構造を有する様々な含窒素芳香族化合物の合成法を開発し, 補酵素機能分子の合成, 高立体選択的不斉還元や位置選択的酸化還元を伴う生体モデル系の構築, あるいは架橋型分子の面不斉制御法の開発に焦点を当てて研究を行ってきた.本稿では, 特にシクロファン型の面不斉を有するキラルな架橋型NADHモデル分子の設計・合成と生体不斉還元モデル反応に関する結果と, これに関連する面不斉分子の立体制御法の開発を中、心に, これまで筆者らが行ってきた研究成果の概要を紹介する.
以上のように筆者らは, ビニルイミノホスホランのユニークな複素環形成反応を用いることにより, 様々な含窒素芳香族化合物の合成法を確立した.また, 架橋ニコチンアミドの面不斉に起因する極めて高度な不斉誘導機能を, 補酵素NADHの生体不斉還元モデル系で実現することができた.さらには全く新しい嫌気性解糖型の酸化還元モデル系を構築し, 新しい生体モデル反応の設計概念と手法を導入した.一方, 面不斉制御法の開発により面不斉機能分子の実質的な不斉合成に成功し, この研究の過程でヒドロキシエチルアミドやN-アシルオキサゾリジノンの効率的・選択的な開裂反応を見出した.特に, キラルな架橋ニコチン酸は様々な面不斉分子の合成素子として興味深く, 有機合成化学へのさらなる応用を今後検討してゆく予定である.

A facile and practical removal of 2-oxazolidinone and 2-hydroxyethylamine auxiliaries was accomplished by treating the corresponding N-acyl-2-oxazolidin one and N-(2-hydroxyethyl)amide derivatives in simple methoxide-carbonate systems. The presence of excess DMC (dimethyl carbonate) accelerates the N-acyl bond cleavage for those substrates under mild reaction conditions, and the present method was found to be useful especially for the synthesis of planar-chiral nicotinate. (C) 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

Preparation of 2-(phosphoranylideneamino)acrylaldehydes, novel formyl-substituted (vinylimino)phosphoranes, was accomplished by the reaction of formyl-2H-azirines with triphenylphosphine. Their novel pyridine-formation reactions with acetylenic esters achieved the preferential formation of 2-mono- and 2,5-disubstituted nicotinate derivatives.

Nitro groups on alternate corners of cubane enhance the acidity of cubyl hydrogen (pK(a) similar to 21) and provide sufficient activation for ready anion formation. The sodium salt of 1,3,5,7-tetranitrocubane reacts easily with electrophiles and leads thereby to yet more highly substituted cubanes, like carbomethoxy- and (trimethylsilyl)tetranitrocubane. Anions from these species are also easily formed and are useful for further substitution on the cubane nucleus. Dinitrogen tetraoxide reacts with the anion of tetranitrocubane to give 1,2,3,5,7-pentanitrocubane, the first cubane to contain vicinal nitro groups. The reaction probably involves oxidation of the anion to the corresponding radical. Similarly, the anion of pentanitrocubane is used to prepare 1,2,3,4,5,7-hexanitrocubane, the most highly nitrated cubane made to date. Single-crystal X-ray structural information is given for both penta- and hexanitrocubane.

Polychloroazines (1-6) are susceptible to homolytic chlorine substitution by alkyl radicals. In general, the chlorine at the ortho-position to the ring nitrogen is readily replaced by an alkyl radical like adamantyl and tert-butyl. However, the chlorine at the C2-position of pyrimidine did not show any sign of the radical substitution. The reactivity decreases in the order of adamantyl, tert-butyl, and isopropyl radicals.

Structural modification of NAD(P) model compounds, N,N,N',N'‐tetramethylpyridine‐3,5‐dicarboxamide (1), pyridine‐3,5‐dicarbonitrile (2), and 4‐methylpyridine‐3,5‐dicarbonitrile (3), have been explored by the reaction with alkyl radicals such as the 1‐adamantyl, tert‐butyl, and isopropyl radicals. The alkyl substitutions of compounds 1, 2, and 3 with the 1‐adamantyl and the tert‐butyl radical gave both 2‐mono and 2,6‐disubstitution products, whereas the reaction of compound 2 with the isopropyl radical gave 2‐mono 6c, 2,4‐di 7c, 2,6‐di 8c, and 2,4,6‐trisubstitution 9c products. Copyright © 1992 Journal of Heterocyclic Chemistry

The title compound was synthesized by thermal reaction of 3-phosphoranyldeneamino-1,6-methano[10]annulene with 2-cholortropone in a single step. The examination of 1H NMR spectrum revealed that there is little contribution of peripheral 18-π electron conjugation, but it is rather composed of 1-azaaxulene and methano[10]annulene moieties.

Novel 1-aza-6,11- and 1-aza-4,9-methnocyclopentacycloundecene ring systems were synthesized by the reaction of 3,8-methano[11]annulenone with N-(1-phenylvinylimino)triphenylphosphorane followed by dehydrogenation. These compounds are diatropic as 14pielectron vinylogues of 1-azaazulene.

A short new synthesis of the [n](2,4)pyridinophane ring system (n= 9–6) consists of allowing N-vinyl- and N-(1-phenylvinyl)iminophosphoranes to react with cyclic α,β-unsaturated ketones. Structural studies of the compounds prepared were based on spectroscopic measurements and MNDO calculations. The 1H and 13C NMR spectra at various temperatures showed dynamic behaviour for the oligomethylene chains of [7]- and [6]-(2,4)pyridinophane derivatives (8c,d). The energy barriers ΔGc‡ of the bridge flipping are 12–13 kcal mol–1(Tc, 20 °C) for (8c) and 21–22 kcal mol–1 kcal mol–1(Tc, 150° C) for (8d). The lower-energy process of the oligomethylene chain in (8d) is the pseudorotation with Ea= 10.3 ± 0.2 kcal mol–1, ΔH‡= 9.8 ± 0.2 kcal mol–1, and ΔS‡=–4.8 cal mol–1 deg–1. Two stable conformations of the hexamethylene bridge of (8d) were unambiguously determined by low-temperature NMR. The strain of the [n](2,4)pyridinophane ring system was found to increase as the chain length becomes shorter. Remarkable deformation of the pyridine rings of (8c,d) was suggested by the geometrical optimization by MNDO calculation and the red shift of the UV spectrum.

The reaction of N-(1-phenylvinyl)iminotriphenylphosphorane and of N-(1,3,5-cycloheptatrienyl)iminotributylphosphorane with 2,4,6-cyclooctatrienone gave an intermediacy of 8-azabicyclo[5.3.1]undeca-2,4,7,9-tetraene derivatives, which underwent an intramolecular Diels–Alder reaction to construct a tetracyclic ring system.

The facile synthesis of [n](2,4)pyridinophane ring system (n = 9–6) was accomplished by the reaction of N-(1-phenylvinyl)iminophosphorane with cyclic α, β-unsaturated ketones. The chain flipping was studied by 1H NMR spectra at various temperatures.

The facile synthesis of [n](2,4)pyridinophane ring system (n = 9-6) was accomplished by the reaction of N-(1- phenylvinyl)iminophosphorane with cyclic α,β-unsaturated ketones.

The 1,3-Dipolar cycloaddition of phenyl azide with 1,3,5-trimethyl-6-methylenetricyclo[3.2.1.0^2,7]oct-3-en-8-one occurred onto the endocyclic double bond to give the exo- and endo-adducts (7 and 8) in a similar ratio. Upon photoirradiation, 7 and 8 eliminated a nitrogen molecule to give 3,5-exo- and 3,5-endo-1,3,6-trimethyl-7-methylene-4-azatetracyclo[4.2.1.0.^2,80^3,5]nona-9-ones (9 and 10) in good yields. The 1,3-Dipolar cycloaddition of 2,4,6-trimethylbenzonitrile oxide with 9 and 10 occurred onto the exocyclic double bond to give two stereoisomers in each case. The stereoselectivity of the reactions is discussed on the basis of the stereoelectronic factor of the aziridine ring. The thermal reaction of 9 and 10 as well as photoirradiation of 9 caused a simple C–N bond cleavage of the aziridine ring. However, photoirradiation of 10 or its dimethyl analogue caused an unusual skeletal rearrangement resulting in the formation of 9-methylene-6-phenyl-6-azatricyclo[3.3.1.0^2,8]nona-3-en-7-one ring system. Mechanistic pathways of the rearrangement were postulated.

Novel norcaradiene-cycloheptatriene systems fused with arylisoxazoles were synthesized and their temperature dependent 1H nmr spectra were studied. while the fusion of isoxazole ring much shifted the norcaradiene-cycloheptatriene equilibrium to the side of norcaradiene form, the rapid isomerizations of the norcaradienes with their enantiomers were observed and their δG‡c values were obtained.

3-Arylcyclohepta[d]isoxazolylium tetrafluoroborates were synthesized by the cycloaddition of tricarbonyl(2-5-η-2,4,6-cycloheptatrienone)iron with aromatic nitrile oxides followed by several reactions. The pKR+ values of these ions are less than +1.0 showing that the stability of the tropylium ions is much decreased by the fusion of the isoxazole ring.

Most mammals have two major olfactory subsystems: the main olfactory system (MOS) and vomeronasal system (VNS). It is now widely accepted that the range of pheromones that control social behaviors are processed by both the VNS and the MOS. However, the functional contributions of each subsystem in social behavior remain unclear. To genetically dissociate the MOS and VNS functions, we established two conditional knockout mouse lines that led to either loss-of-function in the entire MOS or in the dorsal MOS. Mice with whole-MOS loss-of-function displayed severe defects in active sniffing and poor survival through the neonatal period. In contrast, when loss-of-function was confined to the dorsal MOB, sniffing behavior, pheromone recognition, and VNS activity were maintained. However, defects in a wide spectrum of social behaviors were observed: attraction to female urine and the accompanying ultrasonic vocalizations, chemoinvestigatory preference, aggression, maternal behaviors, and risk-assessment behaviors in response to an alarm pheromone. Functional dissociation of pheromone detection and pheromonal induction of behaviors showed the anterior olfactory nucleus (AON)-regulated social behaviors downstream from the MOS. Lesion analysis and neural activation mapping showed pheromonal activation in multiple amygdaloid and hypothalamic nuclei, important regions for the expression of social behavior, was dependent on MOS and AON functions. Identification of the MOS-AON-mediated pheromone pathway may provide insights into pheromone signaling in animals that do not possess a functional VNS, including humans.

Total synthesis of the proposed structure 2 for phomopsin B was achieved by using an intramolecular olefin metathesis as a key step. The spectral data, however, did not match with those of the natural product reported. Re-examination of the reported NMR data led to the structural revision of phomopsin B to known dothiorelone A 18. The R configuration of dothiorelone A was determined by total synthesis through a cross-metathesis with a chiral olefin 19.

The formal total synthesis of aspergillide A 1 is described. The cross-metathesis of enone 6 with 6-hepten-2-ol derivative 5 provided E-olefin 15 corresponding to the C4–C14 backbone of 1. The CBS asymmetric reduction of 15 gave allyl alcohol 16, which was transformed into β-alkoxyacrylate 4 which had a formyl group. SmI2-induced reductive cyclization of 4 gave a 2,6-syn-2,3-trans THP derivative 3 in good yield. After methoxymethylation of 3, the resulting compound 19 was submitted to desilylation and hydrolysis, to afford Fuwa’s key intermediate 2 for the total synthesis of 1.

The purpose of the present study was to develop a new method of chemoembolization to improve the therapeutic effectiveness and safety profile of cancer treatment. A chemoembolization approach was designed for human solid tumors using resorbable calcium-phosphate ceramic microspheres loaded with an agent anti-angiogenic to tumor vasculature in vivo. The human uterine sarcoma cell line FU-MMT-3 was used in this study because this tumor is aggressive and also exhibits a poor response to radiotherapy or any chemotherapy currently used. The calcium-phosphate ceramic microspheres loaded with TNP-470, an antiangiogenic agent, were injected into FU-MMT-3 xenografts in nude mice three times per week for 8 weeks. The treatment using TNP-470-loaded microspheres suppressed tumor growth, compared to treatment with TNP-470 alone, microspheres alone, and the control. The mean tumor weight after treatment using TNP-470-loaded microspheres was significantly lower than that after treatment with microspheres alone. These ceramic microspheres were remarkably embolized in tumor microvessels as well as in the feeding arteries and a significant reduction of intratumoral vascularity was also demonstrated following treatment with TNP-470-loaded microspheres. Severe loss of body weight was not observed in any mice treated with the TNP-470-loaded microspheres, compared to treatment with TNP-470 alone. These results suggest that targeting tumor vasculature in human uterine sarcoma using calcium-phosphate microspheres might be more effective and safer than the treatment that employs anti-angiogenic agent alone. This new chemoembolization method incorporating an anti-angiogenic agent may contribute to the effective treatment of locally advanced or recurrent solid tumors. (Cancer Sci 2010; 101: 984-990)

We have successfully synthesized hollow biphasic calcium -phosphate microspheres consisting of the P-tricalcium phosphate (beta-Ca-3(PO4)(2); beta-TCP) and calcium-deficient hydroxyapatite (DAp) using an ultrasonic spray-pyrolysis technique. The resulting hollow biphasic microspheres have been applied as a carrier of a drug delivery system (DDS) for medical treatment of cancers. An anti-angiogenic agent, TNP-470 (Takeda), was used as one of drug models. We have performed biological evaluations in vitro and in vivo using the biodegradable calcium-phosphate microsphere loaded with TNP-470. The results of in vitro and in vivo testing indicate that the microspheres loaded with TNP-470 inhibit i) the proliferation of FU-MMT-3 cells as a tumor model and ii) the enlargement of tumor sizes as a model of nude mice injected with FU-MMT-3 cells. The biological evaluations demonstrate that the present microspheres loaded with TNP-470 have an excellent anti-tumorigenesis effect.

Dynamic 1H‐NMR spectra between room temperature and −90 °C for the title compounds indicate that the flipping of the nonamethylene bridge is slowed down on cooling (ΔGc‡ = 9.8 kcal/mol for the 2/8 methylene groups in the pyridinophane with coalescence temperature Tc = −58 °C) but the pseudorotation persists even at −90 °C. The bridge flipping is somewhat easier in the N‐methylpyridinium (ΔGc‡ = 9.7 kcal/mol, Tc = −63 °C) and in the pyrylophanium perchlorates (ΔGc‡ = 8.9 kcal/mol, Tc = −78 °C).

架橋鎖の反転運動を縮環により凍結した第２世代の面不斉ピリジノファン触媒を新たに設計・合成し，ピリジン／ピリジニウムイリド触媒系による不斉シクロプロパン化反応を評価系として面不斉触媒としての機能性向上を検証した．
その結果，特に炭素6員環縮環ピリジノファンが高エナンチオ選択的不斉シクロプロパン化に優れた触媒機能および不斉誘起能を有することを見いだした．また，複素5員環縮環触媒においては置換基の遠隔立体効果を利用することで6員環縮環触媒にせまる不斉触媒機能を引き出すことに成功した．

C14架橋鎖を有する[14]パラピリジノファン誘導体の異性化を検討した結果，無溶媒下での加熱により異性化晶出が，一方アルミナ参照触媒に吸着させ加熱を行うことで異性化吸着が進行し，互いに逆の面不斉を有するピリジノファンが優先的に得られることを見いだした．また，キラルなアザスピロ骨格を有するアザスピレンモデル分子の異性化を検討したところ，この分子が水中で速やかにラセミ化すること，キラル補助基の導入により効率的にジアステレオ分割が可能であること，および酸性加水分解により高収率，高不斉収率でモデル分子へ変換されることを明らかとし，光学活性モデル分子の効率的合成ルートを開発した．

面不斉架橋ピリジニウムイリドを用いて電子不足系アルケンとの反応を検討し, 極めて高立体選択的に不斉シクロプロパン化が進行することを見いだした. 特にイリド架橋鎖の反対側に嵩高い置換基を導入することで, 全く新しい遠隔立体効果を機能させることに成功し, 不斉収率が飛躍的に向上することを突き止めた. 一方, C2対称性を有する新規な面不斉ビピリジン・テルピリジンの合成法を確立し, 銅触媒存在下, ジアゾ酢酸エチルとスチレンの反応による触媒的不斉シクロプロパン化反応を検討した. いずれも良好な立体選択性と触媒活性を示し, テルピリジン配位子においては顕著な遠隔立体効果が観測され, 飛躍的に立体選択性が向上した.

本研究では,面不斉分子の効率合成法の開発を行うとともに,複数の面不斉を有する新しい集合型面不斉分子を設計・合成し,これらの相間移動触媒機能について検討を行った.
面不斉分子の効率合成法として,芳香環上の直鎖置換基を直接環化して架橋鎖を形成する「シクロファン架橋鎖合成法」について検討した.ここでは,ヨウ化サマリウムを用いた分子内ピナコールカップリング反応によるパラシクロファン誘導体の合成法を開発し,炭素数が8-12の架橋鎖を有するパラシクロファンジオール体が最大64%の収率で得られることを見いだした.また,これらを架橋安息香酸誘導体へと変換するルートを開発した.さらに,11炭素鎖を有するパラシクロファン誘導体においては,異性化晶出法を用いて面不斉の立体制御に成功した.また,以前から研究を行ってきたビニルイミノホスホランを用いることで,様々な架橋鎖長を有する面不斉ピリジノファンの合成が可能であることを見いだし,本合成法の一般性を確立した.
一方,ピリジン型,並びにベンゼン型シクロファン化合物を不斉源とする新たな有機触媒の開発を目標として,複数の面不斉ユニットを導入したキラル4級アンモニウム塩の合成を行った.これらを相間移動触媒として用いた不斉アルキル化反応では,75%eeと良好な不斉収率でグリシン誘導体の不斉アルキル化が進行することを見いだした。これは面不斉シクロファンを不斉源とする初めての相間移動触媒反応である.また,これら一連の不斉触媒機能を詳細に検討し,ピリジン型触媒の方がベンゼン型触媒よりも優れた立体選択性を示すことを明らかにした.

オキサゾリジノン環は,不斉合成のキラル補助基として有機合成上重要な複素環化合物である。本研究では,N-アシルオキサゾリジノンからの効率的なオキサゾリジノン除去法の開発を目的として,炭酸ジメチル存在下におけるメトキシドアニオンとの反応を検討している。今年度はより効率的な反応条件の確立を行うとともに,本法を面不斉シクロファン分子の合成へと応用することを目的として研究を行った。
我々が開発したオキサゾリジノン除去反応は,炭酸ジメチル5当量存在下にメトキシドイオンを反応させる方法であり,この方法でN-アシルオキサゾリジノンのN-アシル開裂が効率的に行えることを明らかにした。本法では炭酸ジメチルの添加効果により,副生するヒドロキシエチルアミドからオキサゾリジノン環への再環化反応を促進させていることから,反応をさらに効率的に進める目的で,炭酸ジメチルを溶媒として用いる改良法についても検討した。その結果,様々なアルキル基およびアリール基を持つ基質において顕著な反応時間の短縮が観測され,炭酸ジメチルを溶媒として用いる効果が確認された。特に我々の従来法では補助基の選択的除去が困難であった3級アルキル基を持つ基質の反応速度が飛躍的に向上し,望むエステル誘導体のみを高収率で与えることが示された。
一方,N-アシルオキサゾリジノンと平衡系にあるヒドロキシエチルアミドは,我々が別途開発を行っている面不斉シクロファン分子の立体制御に極めて有用なキラル補助基である。そこで,様々なヒドロキシエチルアミドを炭酸ジメチル存在下にメトキシドイオンとの反応を行ったところ,いずれの基質からも高収率でエステルが得られることを見いだし,本法がヒドロキシエチルアミドのN-アシル開裂としても極めて有効であることを明らかにした。また,この反応を利用して光学的に純粋な面不斉シクロファン分子を実質的に不斉合成することに成功した。

本研究は特異な構造を有する新規なNAD^+モデル化合物を構築し、その補酵素機能を追求することを目的として研究を行った。本年度中に得られた成果は以下の通りである。
1新規なニコチン酸エステル合成法の開発。NAD^+モデル化合物の前駆体であるニコチン酸エステル誘導体の合成研究として、ビニルイミノホスホラン構造を有するホスホラニリデンアミノエナ-ルとアセチレン誘導体との反応による新規なピリジン環形成反応について検討した。ホスホラニリデンアミノエナ-ル誘導体の合成法としてアジリン誘導体とホスフィンの反応による新たなビニルイミノホスホラン合成法を開発した。これらのホスホラニリデンアミノエナ-ル誘導体と活性アセチレンとの反応により新たなピリジン環形成反応が進行し、種々のニコチン酸エステル誘導体を良好な収率で与えることを見いだした。
2パラピリジノファン骨格を有するNAD^+モデル化合物の合成。補酵素の行う不斉還元反応のモデル化を効率的に行う上でパラピリジノファン構造を有する架橋ニコチン酸アミド誘導体が有用なモデル化合物であると考え、その合成法を検討した。合成法として前述のニコチン酸エステル合成法を応用した。ビニルイミノホスホラン構造を有する2-ホスオラニリデンアミノシクロドデセン-1-カルボキシアルデヒドと活性アセチレンとの反応を検討したところ期待したニコチン酸エステル誘導体を与える反応が進行し、新規なパラピリジノファン骨格を有する架橋ニコチン酸エステル誘導体が得られることを見出した。また、架橋ニコチン酸エステル誘導体からアミド化、N-アルキル化を経てパラピリジノファン骨格を有する新規な架橋NAD^+モデル化合物の合成を行った。今後はこれらの化合物を用いた不斉還元反応を行い、補酵素反応の有機化学的モデル化を検討する。

我々は市販のMerrifield樹脂に対して面不斉テルピリジンを固定化することで，表面のみに均一な状態で配位部位を有する高分子テルピリジンの合成と不斉反応への応用を目的として研究を行った．低分子面不斉テルピリジンに対し4’位選択的にボロン酸エステルを導入し，鈴木宮浦カップリングによりリンカーを導入後Merrifield樹脂に固定化し，所望の高分子テルピリジン配位子を合成した．この高分子配位子を用いて銅触媒存在下，ジアゾ酢酸エチルとスチレンによる不斉シクロプロパン化を行ったところ，6:4のジアステレオ選択性でtrans-シクロプロパン誘導体が得られ，触媒として10回程度のTONを示すことが明らかとなった． 

ピラジノファンはC2対称面不斉分子としてその動的挙動や不斉誘起能に興味がもたれるものの，合成例は皆無であった．我々はGlaserカップリングを鍵反応とする[10]パラピラジノファンの合成を検討した結果，前駆体である末端ジアルキンを酢酸銅とビピリジン存在下に分子内環化させることで，パラピラジノファンジインが良好な収率で得られることを見いだし，これらを還元して所望の[10]パラピラジノファンとそのメチルエステル誘導体の初の合成を達成した．[10]パラピラジノファンの面不斉反転における速度論解析を行った結果，類似のピリジノファンよりもラセミ化速度がかなり遅く，両者の活性化エントロピー項の違いが異性化速度の支配要因であることを明らかとした．

面不斉を持つ有機化合物は新しい不斉素子として注目されているものの，面不斉固有の機能を発揮する実用的物質の開発例は極めて少ない．本研究では，シクロファンを不斉源として有する面不斉ホスホニウム有機触媒を合成し，相間移動触媒の反応条件におけるベンジル化反応について検討した．水酸化セシウム存在下，グリシン誘導体のベンジル化を行ったところ，高収率でフェニルアラニン誘導体を与えることが明らかとなったが，得られた生成物についての光学活性は確認できなかった．この結果から，面不斉部位を１つ導入したホスホニウム触媒はベンジル化の触媒機能は保持するものの，不斉触媒としての機能は持たないことが示された．

　熱安定性を向上させた面不斉ピリジノファン触媒として，5および6員環縮環構造を有する新たな面不斉触媒を設計・合成し，不斉シクロプロパン化反応を検討した．その結果，剛直な5員環縮環触媒，より柔軟な6員環縮環触媒を用いたシクロプロパン化反応において，トランス生成物をそれぞれ67%ee ，90%ee で与えることを見いだした．特に後者の面不斉ピリジン触媒は僅かに1炭素の違いにより前者の不斉誘起能を大きく凌駕し，柔軟な架橋鎖を有する非縮環触媒の不斉誘起能（94% ee）に迫る不斉触媒機能を発揮した．以上の結果より，自由度の高いピリジノファン架橋鎖の動的挙動が高エナンチオ選択性の発現に極めて重要な役割を果たしていることが示された．

面不斉を持つ有機化合物は新しい不斉素子として注目されており，ここ数年の間に急速に研究が進んできが，面不斉固有の機能を発揮する実用的物質の開発例は極めて少ないのが現状である．本研究では，面不斉シクロファンを複数集合させた「ホスホニウム有機触媒」を創製し，この全く新しいタイプの新規不斉有機触媒の機能発現と有機合成化学への応用を研究目的として研究に着手した．特に，面不斉素子として単環性シクロファンを用い，面不斉有機触媒として提案する①不斉相間移動触媒および②不斉リンイリド触媒の創製と機能創出について検討を行った．我々がこれまでに開発した面不斉シクロファン合成法に従い，アンサ鎖としてデカメチレン鎖を有する光学活性ベンジルアルコールから対応するクロロ体およびブロモ体を合成し，三塩化リンとの反応で３つのシクロファンユニットを持つ面不斉ホスフィンの合成を検討した．しかしながら，種々の反応条件を用いて検討を加えたものの，目的とするホスフィン誘導体は得られなかった．そこで，ベンジルブロミドをモデル基質とし，ヨウ素を活性化剤としてに用いた条件で，THF溶媒中60℃にて反応を行ったところ，所望の反応が進行し，３級ホスフィンであるトリベンジルホスフィン，および４級ホスホニウム塩であるテトラベンジルホスホニウムの生成を質量分析により確認した．そこで，反応溶媒をエーテルに代え，100mgスケールにて同様の反応を行ったところ，４級ホスホニウムのモデル化合物であるテトラベンジルホスホニウムブロミドを１７％の収率で単離することに成功した．そこで，シクロファン構造を有する面不斉ベンジルブロミドを基質として三塩化リンと反応を行ったところ，低収率ではあるが，目的化合物である面不斉４級ホスホニウム塩の生成を初めて確認することに成功した．現在これらの反応条件の最適化を検討中である．一方，不斉リンイリド触媒の反応研究として，トリフェニルホスフィンとハロ酢酸エステルから誘導される４級ホスホニウムをモデル触媒として用い，種々塩基存在下に電子不足アルケンであるマロノニトリルとの反応を行ったが，この系では期待した触媒活性を示さず，目的とするシクロプロパン化合物は得られなかった．このことから，二つ目の目的としたリンイリド触媒による不斉シクロプロパン化反応の開発は困難であると判断し，面不斉触媒による同様の検討は中断することとした．以上の結果より，本研究では研究目的の一つである面不斉シクロファンを４つ導入した４級ホスホニウム塩の生成を初めて確認することに成功した．今後は本触媒の効率良い合成法の検討を行うとともに，触媒機能の有無について検討する予定である．

本研究では，シクロファン構造を有する面不斉ピリジンを新しい不斉有機分子，不斉配位子の有力候補と捉え，これまでにない“C2対称面不斉ピリジン配位子の合成と不斉反応への応用”を目指すことを研究目的として研究を行った．はじめに，面不斉に由来する光学活性ピリジノファンを２個組み込んだ新たなC2対称二座配位子として，新規な面不斉ジピリジルイミンと面不斉ジピリジルエーテルの合成を検討した．ブロモピリジノファン誘導体に対し，ナトリウムアミド存在下にBuchwald-Hartwigクロスカップリングを行うことで面不斉ジピリジルイミンを，カリウムtert-ブトキシドを用いたクロスカップリング反応により面不斉ジピリジルエーテルを合成した．このうち新たに合成した面不斉ジピリジルイミンでは，１つのピリジノファン部位がアミノピリジンとピリジンイミンの平衡混合物として存在すること，ならびにその存在比に温度依存性が認められることを見いだした．これらの新規配位子を不斉触媒配位子とする触媒反応について検討を行った．銅触媒を用い，ジアゾ酢酸エステルとスチレンによる触媒的不斉シクロプロパン化を行ったところ，面不斉ジピリジルイミン，面不斉ジピリジルエーテルはいずれも 2-5 mol% の触媒量でシクロプロパン化が進行し，光学活性シクロプロパン体を与えた．特に面不斉ジピリジルイミンを用いた場合，収率74%でシクロプロパン体を与え，トランス体が29% ee, シス体は48% eeであった．従来の面不斉ビピリジンでは面不斉ピリジノファンのピリジン環部分が直結した構造であったため，系中で発生する金属錯体の安定性に問題があったが，今回アミンおよびエーテルとして窒素原子および酸素原子を挟むことで，金属錯体の安定性が向上し，より高い触媒活性が得られたものと考えられる．今後アミン窒素原子上に置換基を導入することで電子的および立体的に触媒活性を制御し，不斉収率の向上に向けて研究を継続する予定である．

我々はこれまでに様々なピリジノファン骨格を有するピリジニウム塩を合成し，塩基存在下において電子不足アルケンと反応させることで，高エナンチオ選択的にtrans-シクロプロパンが得られることを報告している．さらに，面不斉ピリジンと銅カルベン錯体より系中でピリジニウムイリドを形成し，それを活性種として用いた触媒的不斉シクロプロパン化反応についても達成した．そこで本研究では面不斉ピリジンを有機触媒とする不斉反応系の構築を目的とし，固体塩基存在下，面不斉ピリジンのアルキル化と脱プロトン化によりピリジニウムイリドを系中で発生させ，電子不足アルケンであるベンザロマロノニトリルを基質として触媒的不斉シクロプロパン化反応を検討した．炭酸カリウム存在下，ジクロロエタン溶媒中65℃で反応を行った結果，高エナンチオ選択的にシクロプロパン化反応が進行し，trans-シクロプロパン体が97%収率，91% eeで得られた．また，反応温度を下げて反応を行ったジクロロメタン還流条件においては81%収率，94% eeでtrans-シクロプロパンが得られ，有機触媒である面不斉ピリジノファンの光学純度の低下もほとんど見られなかった．さらに，本触媒反応のエナンチオ選択性における基質一般性について検討した．様々なアリールジシアノアルケンを用いてシクロプロパン化反応を行った結果，いずれの基質においても高エナンチオ選択的に反応が進行し，良好な収率でtrans-シクロプロパンが得られた．特にo-MeOC6H4とo-Tolylを有する基質を用いた際に立体選択性が高く，共に最高96% eeで望みのtrans-シクロプロパン誘導体を与えることを見出した．以上の結果より，以前報告した銅カルベン錯体を用いた触媒的不斉シクロプロパン化反応ではtrans-シクロプロパンの不斉収率が最大で93% ee であったことから，今回新たに構築した有機触媒系による本触媒反応が，極めて有用であることが示された．

(1) 異性化晶出法を用いる[14](2,5)ピリジノファンの面不斉立体制御　長い炭素架橋鎖を有する[13]-および[14]-(2,5)ピリジノファンの様々な誘導体を合成し，異性化晶出に適合する化合物の探索とその効率的な面不斉立体制御について検討した．その結果，[13](2,5)ピリジノファンでは異性化晶出に適した化合物を確認できなかったが，架橋鎖が一炭素長い[14](2,5)ピリジノファン誘導体1で異性化晶出に適した化合物を見いだし，ピリジン環6位のメチル体，クロロ体，ブロモ体においては86-93% de で面不斉の立体制御が可能であることを明らかにした．また，特にブロモ体の異性化に関する速度論的な解析を行った結果，その面不斉は異性化晶出法が確立している[10](2,5)ピリジノファンとほぼ同程度の安定性を有していることが明らかとなった．さらにキラル補助基の除去が効率的に進行し，面不斉のみを有する (S)-2 の合成に成功した．(2)面不斉テルピリジン触媒の不斉シクロプロパン化における遮蔽効果　長い炭素架橋鎖を有する面不斉ピリジンが不斉反応の立体選択性に与える影響を明らかにする目的で，C14架橋鎖を持つ[14](2,5)ピリジノファン骨格を2箇所に組み込んだC2対称面不斉テルピリジン(Sp,Sp)-TPYの合成を行った．触媒としてCu(OTf)2 存在下，各種オレフィンとジアゾ化合物の不斉シクロプロパン化反応を行ったところ，最大でtrans-1が62%ee，cis-1が74%ee で得られた．相当するC10 架橋鎖型配位子では最大90%ee程度の選択性を示すことから，架橋鎖の自由度が向上することで遮蔽効果の低下を招き，立体選択性が低下したことが示唆される．これらの結果より，面不斉の不斉転写の選択性が遮蔽効果の影響を強く反映していることが明らかとなった．

[10](2,5)ピリジノファンの６位に置換基を有する架橋ニコチン酸（A），および [10](3,6)ピリジノファン骨格を有する架橋ピコリン酸（B）を面不斉素子とするキラル四級アンモニウム塩を合成し，相間移動触媒型の不斉アルキル化反応について検討した．これらの反応では，触媒と基質のπスタッキングが有効に機能していることが提案されている．そこで本研究では，基質として用いるグリシンエステル誘導体のベンゾフェノンイミン部位のフェニル基を，より有効なスタッキング機能が期待できるα-ナフチル基で置き換えた新規グリシン誘導体を合成し，このものの立体選択性における影響について検証した．その結果，Aを不斉源とするフェナントレン型の触媒と新規基質との反応では，最大58%eeで(S)-フェニルアラニン誘導体が得られることを見いだした．一方，ピリジンの構造因子が不斉反応に与える影響を評価するため，Aとピリジン窒素の位置が異なるBを組み込んだキラル四級アンモニウム塩を用いて不斉ベンジル化を検討した．結果として，生成物を与える立体選択性が逆転し，(R)-フェニルアラニン誘導体が約30%eeで得られるという対照的な結果を与えた．このことは，反応系内で生じる新規基質のエノラートイオンが従来のフェニル基由来の基質と同様，A，Bそれぞれの不斉源をもつ触媒で異なる面が遮蔽されていることを示唆するものであり，ピリジノファン窒素原子の孤立電子対がエノラートイオンの接近方向を制御している可能性を示唆する結果といえる．しかしながら，α－ナフチル基を有する新規基質では何れの場合も不斉収率は低下しており，当初期待したπスタッキング効果による不斉収率の向上は得られなかった．この原因として，α－ナフチル基の導入により基質のかさ高さが増し，収率が低下すると共に望む立体化学を与える選択性も低下したことが考えられる．

本研究では，[10](2,5)ピリジノファンの６位に置換基を有する架橋ニコチン酸（A），および [10](3,6)ピリジノファン骨格を有する架橋ピコリン酸（B）を面不斉素子とする有機触媒反応の開発を行った．特に，AおよびBを不斉源とするキラル四級アンモニウム塩を合成し，相間移動触媒型の不斉アルキル化反応について検討した．その結果，Aを不斉源とするフェナントレン型の触媒では，不斉源であるピリジン環上の置換基を嵩高くすると，不斉ベンジル化のエナンチオ選択性が向上し，最大86%eeで(S)-フェニルアラニン誘導体が得られることを見いだした．一方，ピリジンの構造因子が不斉反応に与える影響を評価するため，Aの異性体であるBを不斉源として有するキラル四級アンモニウム塩を合成してその不斉ベンジル化を検討した．その結果，生成物を与える立体選択性が逆転し，(R)-フェニルアラニン誘導体が約50%eeで得られるという対照的な結果を与えた．このことは，反応系内で生じるエノラートイオンが，A，Bそれぞれの不斉源をもつ触媒で異なる面が遮蔽されていることを示唆するものであり，ピリジノファン窒素原子の孤立電子対がエノラートイオンの接近方向を制御している可能性を強く示唆する結果といえる．

　ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)およびその環元体(NADH)は、種々の生化学経路において酸化・不斉還元反応を触媒する重要な補酵素である。これらと同等の機能を有する補酵素モデル化合物を開発し, その反応を生体外でシミュレートすることは、新しい効率的な触媒の開発のためばかりでなく、酵素反応機構の解明を行う上でも, 極めて有意義なアプローチであるが、そのような触媒的な生体模倣反応は未だ報告されていない。また，補酵素NADHの酸化・還元モデル反応のうち，生体酸化モデル系に関するメカニズムは充分解明されてきたとは言い難い。　本研究では，天然酵素反応の生体酸化基質であるシステイン活性型アルデヒドを模倣した含硫黄モデル基質（ヘミチオアセタールモデル基質）を設計・合成し，アルデヒドの生体酸化モデル反応系の構築について検討した。その結果，環状チオラクトール構造を有するヘミチオアセタール誘導体をモデル基質として用いることで，NADモデル補酵素存在下における天然類似の生体酸化型モデル反応が高選択的に進行することを見いだした．さらに，より穏和な条件で反応するモデル反応系の構築を行った．従来は酵素反応条件よりも過剰量のモデル基質，はるかに高温の反応条件を必要とした人工補酵素反応系が，諸条件検討の結果，約２倍の基質を用いる程度で反応が充分進行し，酵素最適温度よりやや高めの５０℃でも生体酸化型モデル反応が良好に進行することを突き止めた．また，重水素ラベル実験を通して選択的な水素移動に関する詳細なメカニズムを明らかにした．　本反応は含硫黄モデル基質による効率的なアルデヒド型酸化反応の初めての例であり，本研究の成果は含硫黄モデル基質が人工補酵素系における酸化還元システムの構築に有用であることを示すものである．